Erstmalige Entwicklung einer neuroprotektiven Therapie des akuten ischämischen Schlaganfalls und der nachfolgenden kognitiven Beeinträchtigung sowie von mechanistisch verwandten Erkrankungen mittels Netzwerk-Pharmakologie gemeinsamer Signalwege

• Antragstellerin: Dr. Ana I. Casas Guijarro
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 449729893

• Erstellungsjahr: 2022

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die Schlaganfallforschung hat in den letzten Jahrzehnten nur ein Thrombolytikum und keine neuroprotektive Therapie hervorgebracht. Außerdem gibt es keine spezifische Therapie für 45% der Patienten, die nach einem Schlaganfall an Behinderungen leiden. Bisher wurden nur einzelne Wirkstoffe untersucht, obwohl wir wissen, dass komplexe Krankheitsbilder durch Multitarget-Module definiert werden. Darüber hinaus werden in präklinischen Schlaganfallmodellen häufig die realen Komorbiditäten ignoriert. Hier schlage ich einen in silico-basierten Multitarget-Ansatz vor, basierend auf menschlichen Krankheitsgenen des ischämischen Schlaganfalls, um potenzielle Targets für die präklinische Validierung zu identifizieren. Konkret verfolgte ich einen Ansatz, bei dem mehrere Komponenten eines Krankheitsmoduls gleichzeitig moduliert werden, indem mechanistisch verwandte und somit synergistische Medikamente kombiniert werden. Um den Markteintritt maximal zu beschleunigen, werden bereits zugelassene Medikamente verwendet. Diese Strategie führte zu einer Therapie (Ziel 1), die derzeit in der Klinik erprobt (Phase-II-Studie) und später zu einer Langzeittherapie erweitert wird (Ziel 2). Darüber hinaus haben wir einen potenziellen Schlaganfall-Biomarker identifiziert, der den besten therapeutischen Rahmen für die Akuttherapie absteckt (Ziel 4). Abschließend arbeite ich derzeit daran, unsere Erkenntnisse auf ein Tiermodell für vaskuläre Demenz auszuweiten, um später eine netzwerkpharmakologische Therapie zu validieren (Ziel 3).

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Network medicine for disease module identification and drug repurposing with the NeDRex platform. Nature Communications, 12(1).
  Sadegh, Sepideh; Skelton, James; Anastasi, Elisa; Bernett, Judith; Blumenthal, David B.; Galindez, Gihanna; Salgado-Albarrán, Marisol; Lazareva, Olga; Flanagan, Keith; Cockell, Simon; Nogales, Cristian; Casas, Ana I.; Schmidt, Harald H. H. W.; Baumbach, Jan; Wipat, Anil & Kacprowski, Tim
  
• Implication of type 4 NADPH oxidase (NOX4) in tauopathy. Redox Biology, 49, 102210.
  Luengo, Enrique; Trigo-Alonso, Paula; Fernández-Mendívil, Cristina; Nuñez, Ángel; del Campo, Marta; Porrero, César; García-Magro, Nuria; Negredo, Pilar; Senar, Sergio; Sánchez-Ramos, Cristina; Bernal, Juan A.; Rábano, Alberto; Hoozemans, Jeroen; Casas, Ana I.; Schmidt, Harald H.H.W. & López, Manuela G.
  
• Network pharmacology: curing causal mechanisms instead of treating symptoms. Trends in Pharmacological Sciences, 43(2), 136-150.
  Nogales, Cristian; Mamdouh, Zeinab M.; List, Markus; Kiel, Christina; Casas, Ana I. & Schmidt, Harald H.H.W.
  
• Platelet depletion does not alter long-term functional outcome after cerebral ischaemia in mice. Brain, Behavior, & Immunity - Health, 24, 100493.
  Steubing, Rebecca D.; Szepanowski, Fabian; David, Christina; Mohamud, Yusuf Ayan; Mencl, Stine; Mausberg, Anne-Kathrin; Langer, Harald F.; Sauter, Manuela; Deuschl, Cornelius; Forsting, Michael; Fender, Anke C.; Hermann, Dirk M.; Casas, Ana I.; Langhauser, Friederike & Kleinschnitz, Christoph
  
• Thromboinflammation in Brain Ischemia: Recent Updates and Future Perspectives. Stroke, 53(5), 1487-1499.
  De Meyer Simon, F.; Langhauser, Friederike; Haupeltshofer, Steffen; Kleinschnitz, Christoph & Casas, Ana I.
  
• Time‐dependent dual effect of NLRP3 inflammasome in brain ischaemia. British Journal of Pharmacology, 179(7), 1395-1410.
  Palomino‐Antolin, Alejandra; Narros‐Fernández, Paloma; Farré‐Alins, Víctor; Sevilla‐Montero, Javier; Decouty‐Pérez, Celine; Lopez‐Rodriguez, Ana Belen; Fernández, Nuria; Monge, Luis; Casas, Ana I.; Calzada, María José & Egea, Javier
  
• Un-biased housekeeping gene panel selection for high-validity gene expression analysis. Scientific Reports, 12(1).
  Casas, Ana I.; Hassan, Ahmed A.; Manz, Quirin; Wiwie, Christian; Kleikers, Pamela; Egea, Javier; López, Manuela G.; List, Markus; Baumbach, Jan & Schmidt, Harald H. H. W.