Untersuchung funktioneller Überschneidungen der humanen Reparaturwege von 8-Oxoguanin in DNA

• Antragsteller: Professor Dr. Andriy Khobta
• Fachliche Zuordnung: Toxikologie, Laboratoriumsmedizin
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 449772894

Reaktive Sauerstoffspezies und dadurch hervorgerufene DNA-Schäden entstehen bereits unter physiologischen Bedingungen und vermehrt durch exogene Stressoren wie Strahlung, Medikamente und Chemikalien aus Ernährung und Umwelt. 8-Oxo-7,8-dihydroguanin (8-Oxoguanin; 8-OxoG) ist mit einer Generationsrate von >1000 Läsionen pro Tag die häufigste oxidative DNA Modifikation in Säugetierzellen. Aufgrund seiner nichtkanonischen Hoogsteen-Basenpaarung mit Adenin während der DNA-Replikation ist 8-OxoG prämutagen. Sollte die resultierende 8-OxoG:A Läsion bis zum folgenden Replikationszyklus bestehen bleiben, führt sie direkt zu charakteristischen G:C zu T:A Transversionen. Einen umfassenden Schutz vor solchen Mutationen leistet das sogenannte “GO-System”, welches einerseits 8-Oxo-dGTP aus dem Nukleotidpool beseitigt und andererseits die 8-oxoG:C und 8-oxoG:A Läsionen aus dem Genom entfernt. Basenexzisionsreparatur (BER) ist der primäre Reparaturmechanismus für solche Läsionen in Humanzellen, allerdings gibt es mehrere Hinweise auf die Existenz ergänzender Reparaturmechanismen neben der kanonischen BER. Zweck dieses Projekts ist die Identifizierung funktioneller Überschneidungen von BER mit anderen potenziellen DNA-Reparaturmechanismen in Humanzellen zum Schutz vor den Auswirkungen von 8-OxoG. Dazu werden wir die alternativen Reperaturmechanismen von 8-OxoG auf drei Ebenen untersuchen: Entfernung von prämutagenem 8-OxoG, Verhinderung der Toxizität während des Postexzisionsschrittes, und Korrektur der sonst zwangsläufig mutagenen 8-OxoG:A Läsion.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Russische Föderation
• Partnerorganisation: Russian Foundation for Basic Research, bis 3/2022
• Kooperationspartner: Professor Dmitry Zharkov, Ph.D., bis 3/2022