Epithelzellen-kontrollierte regulatorische T Zellen im Dialog zwischen Darm und Immunsystem und beim Wachstum der Darmtumoren

• Antragstellerin: Dr. Ana Izcue, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 449790317

Das Immunsystem kann Krebszellen erfolgreich identifizieren und bekämpfen. Um dem Immunsystem zu entgehen und ihr eigenes Überleben zu fördern, können Tumore die entzündungshemmenden Mechanismen des Körpers missbrauchen. CD4+ Foxp3+ regulatorische T-Zellen (Treg) sind einer dieser Mechanismen. Sie reichern sich in Tumoren an und verhindern so die Abstoßung von Tumoren.Trotz einer Vielzahl von Studien zum Zusammenspiel von Treg und Tumoren sind die Mechanismen, die die Treg-Akkumulation kontrollieren und deren Überlebens in Tumorgeweben ermöglichen, noch immer unzureichend verstanden und von Inkonsistenzen geplagt. Dies ist teilweise auf die komplexen Prozesse zurückzuführen, die während der Tumorentwicklung ablaufen. Diese Komplexität führt zu sehr heterogenen Tumormodellen, in denen es sehr schwierig ist primär tumorinduzierten von sekundären Immunveränderungen zu unterscheiden.Wir haben kürzlich ein Modell identifiziert, das es ermöglicht, die Auswirkungen tumorbedingter Veränderungen auf die Immunregulation zu untersuchen. In diesem Modell erzeugt die durch Tamoxifen-induzierte CreERT-vermittelte Rekombination in Darmepithelzellen erhöhte kanonische Wnt-Signale, ein Kennzeichen für frühe tumorinduzierende Ereignisse bei Darmtumoren. Dieses Modell bietet verschiedene Vorteile gegenüber anderen derzeit verwendeten Modellen:- Es induziert reproduzierbar eine robuste und schnelle Treg-Akkumulation- Es wird durch Veränderungen der Epithelzellen induziert, die unabhängig von früheren Immunreaktionen sind.- Es simuliert frühe Ereignisse des Tumorwachstums und stellt daher primäre Effekte dar- Es induziert spezifisch die Akkumulation einer bestimmten Effektor-Treg-Untergruppe Wir werden dieses Modell mit anderen Systemen kombinieren, einschließlich eines Mausmodells von spontanen Darmtumoren und der Analyse von Proben von Darmkrebspatienten. Unsere vorläufigen Ergebnisse legen nahe, dass das Modell aktivierter Epithelzellen für Tumor /Immun-Wechselwirkungen repräsentativ ist, da dieselbe spezifische Treg-Subpopulation auch in anderen Tumormodellen nachgewiesen werden kann (wenn auch in niedrigeren absoluten Zahlen). Die Epithelveränderungen bei unseren Tiermodellen ähneln Veränderungen, die bei menschlichen Patienten in den meisten kolorektalen Tumoren auftreten. Darüber hinaus legen unsere eigenen vorläufigen Daten nahe, dass sich eine ähnliche spezifische Treg-Subpopulation auch in menschlichen Tumoren ansammelt. Daher ist es zu folgern, dass unsere Modelle die Situation in Patienten widerspiegeln.Wir wollen dieses Modell verwenden, um die Signalwege zu bestimmen, mit Hilfe derer das Epithel während der Tumorentwicklung das Immunsystem kontrolliert. Wir werden auch die Auswirkungen der Treg-Akkumulation auf das Wachstum von Sekundärtumoren untersuchen und einen detaillierten Vergleich der Immunzellen von Mäusen und Menschen in Tumoren durchführen.Durch dieses Projekt wird das Zusammenspiel von Krebs und Immunsystem besser verständlich.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen