Große Onkosomen aus B-Zellen bei akuter lymphoblastischer Leukämie; Wo sie hingehen und was sie machen

• Antragstellerin: Dr. Valentina René Minciacchi
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 449828949

Innerhalb des Knochenmarks tragen viele verschiedene Zelltypen dazu bei, das dort vorherrschende komplexe Gleichgewicht aufrechtzuerhalten und die Entwicklung der hämatopoetischen Stammzellen zu regulieren. Im Falle einer Erkrankung nutzen Leukämiezellen diese komplexe Mikroumgebung, um ihr eigenes Wachstum zu unterstützen und vor dem Einfluss von Arzneimitteln geschützt zu sein. Dies geschieht durch einen kontinuierlichen Austausch von Informationen zwischen den Leukämiezellen und ihrer Umgebung, wodurch letztere Veränderungen erfährt, welche die Entwicklung und Ausbreitung der Krankheit unterstützen. Diese Wechselwirkungen sind Gegenstand aktueller Forschung und es gibt Bestrebungen, Strategien zu entwickeln, den Austausch zwischen Knochenmark und Leukämiezellen als Ansatzpunkt zur Unterstützung bestehender Therapien zu nutzen. Extrazelluläre Vesikel (EV) sind geschlossene Einheiten, die von Zellen freigesetzt werden, um komplexe Informationen in Form von Proteinen, Lipiden und Nukleinsäuren zu übertragen. Sie stehen unter dem begründeten Verdacht, an der interzellulären Kommunikation verschiedenster Tumorzellen beteiligt zu sein; so auch im Falle von Leukämie. Unsere vorläufigen Ergebnisse zeigen, dass Leukämiezellen in vivo so genannte Große Onkosomen (LO) freisetzen. Dabei handelt es sich um eine Gruppe von EV, die bislang vor allem in Verbindung mit Tumorzellen in Erscheinung getreten ist und zum Tumorwachstum beiträgt. In unseren Untersuchungen richteten wir dabei unsere Aufmerksamkeit besonders auf B-Vorläuferzell akute lymphatische Leukämie (B-ALL), welche eine große Zahl an LO aufweist. B-ALL ist die häufigste pädiatrische Krebsarte, die sich durch ein starkes Wachstum von lymphatischen Zellen auszeichnet. LO, isoliert aus B-ALL Zellen, verursachen Veränderungen des Phänotyps der Stromazellen in der Mikroumgebung des Knochenmarks, welche förderlich für die Ausbreitung der Tumorzellen sind. Unter der Annahme, dass LO im Falle von B-ALL eine Schlüsselrolle in der interzellulären Kommunikation zukommt, schlagen wir hier folgende Ziele vor:1. Die systematische Betrachtung des Auftretens von LO im Krankheitsverlauf.2. Die Untersuchung des Mechanismus, mit dem LO den Phänotyp der Stromazellen beinflussen.3. Die mögliche Unterbindung des Austausches von LO zur Verzögerung der Ausbreitung der Erkrankung.Dies soll mittels eines auf Transplantation basierenden Mausmodells für Leukämie, Xenotransplantationen von Patientenproben, verschiedener in vitro Proben, Multiphoton- und konfokaler Mikroskopie und dem Einsatz von „-omik“ Analyse, sowie weiterführender biochemischer Untersuchungen in Zusammenarbeit mit unseren Kollaborationspartnern geschehen. Von den so gewonnen Ergebnissen versprechen wir uns ein tieferes Verständnis der komplexen Wechselwirkungen zwischen Leukämiezellen und der Mikroumgebung des Knochenmarks und erhoffen uns Anstöße für die Entwicklung von ergänzenden Strategien im Rahmen bestehender Therapien zur Behandlung von B-ALL.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen