Bedeutung von Lymphozyten für die Progression einer genetisch determinierten Kardiomyopathie

• Antragsteller: Professor Dr. Ulrich Hofmann
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 449933847

Experimentelle Studien haben gezeigt, dass autoreaktive Lymphozyten die chronischen Umbauvorgänge nach einem Myokardinfarkt oder bei pathologischer Nachlasterhöhung fördern. Insbesondere bei Patienten mit Dilatativer Kardiomyopathie, die zum Teil auf genetischen Ursachen beruht, sind verschiedentlich Autoimmunphänomene, wie Autoantikörper gegen myokardiale Epitope, beschrieben. Die Relevanz des adaptiven Immunsystems für die Ausprägung genetischer Kardiomyopathien ist aber generell kaum untersucht. Eigene Experimente in einem Mausmodell der Duchenne Kardiomyopathie (MDX Maus) zeigen, dass zu einem frühen Zeitpunkt, zu dem noch keine Kardiomyopathie vorliegt, bereits myokardiale Inflammation und Autoantikörper gegen myokardiale Epitope auftreten. MDX Mäuse auf einem genetischen Hintergrund (SCID), der zu einer weitgehenden Defizienz des adaptiven Immunsystems führt, zeigen anhand eigener Daten im Alter von 6 Monaten im Vergleich zu MDX Mäusen auf einem wildtypischen Hintergrund keine Fibrose und Myokardhypertrophie. Ziel des Projektes ist es zu untersuchen, ob Lymphozyten oder Autoantikörper die Ausprägung einer genetischen Kardiomyopathie beschleunigen. Daher wollen wir die Bedeutung sowohl von T- und B-Lymphozyten, als auch Autoantikörpern für das Voranschreiten der genetisch bedingten Kardiomyopathie in der MDX Maus mittels Knochenmarkstransfers systematisch untersuchen. Wir vermuten, dass ähnlich wie nach einem Myokardinfarkt, eine Modulation des Phänotyps der Makrophagen im Myokard durch die adaptive Immunantwort zustande kommt. Zur Phänotypisiserung der myeloischen Zellen im Myokard kommt neben durchflusszytometrischen Analysen daher ein neuartiger Einzelzell-RNA-Sequenzierungsansatz zum Einsatz. Weiterhin wollen wir den Einfluss des adaptiven Immunsystems auf das Transkriptom von Fibroblasten, Kardiomyozyten und Endothelzellen analysieren. Damit wollen wir erstmals den Einfluss der adaptiven Immunität auf die Progression einer genetischen Myokarderkrankung untersuchen. Wir vermuten, dass die hier identifizierten Mechanismen auch bei anderen genetisch determinierten Kardiomyopathien eine Rolle spielen und damit neue therapeutische Ansatzpunkte für die Progressionsverzögerung von Kardiomyopathien aufgezeigt werden können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen