Rolle von Lbc GEFs in der zellulären Morphogenese

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Leif Dehmelt
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 450137870

Dynamische Formänderungen spielen in vielen zellulären Funktionen eine zentrale Rolle. Eine dieser Funktionen ist die gerichtete Migration von Zellen zu ihren Zielorten. Durch die räumlich-zeitliche Koordination von dynamischen Zellausstülpungen und Zellretraktionen lenken Zellen hierbei ihre Bewegungen.In diesem Forschungsprogramm wollen wir untersuchen, wie dynamische Zellformänderungen durch intrazelluläre Signalnetzwerke gesteuert werden. Wir werden uns dabei auf funktionelle Interaktionen zwischen zwei Signalproteinen der Rho-GTPase-Familie konzentrieren, welche als zentrale Regulatoren von Zellformänderungen fungieren: Rac, welches Zellausstülpungen stimuliert, und Rho, welches Zellretraktionen und Zellkontraktionen generiert.Insbesondere werden wir uns auf die Familie der Lbc-GEFs von Rho-GTPase Regulatoren konzentrieren. Diese Moleküle stimulieren die Zellkontraktion durch Aktivierung von Rho. Interessanterweise werden manche Lbc-GEFs durch Rac aktiviert. Hierdurch können sie eine Kreuzaktivierung zwischen Rac und Rho vermitteln und Zellvorsprünge und Zellretraktionen verknüpfen. Durch diese Verknüpfung können Zellen lokale zyklische Formänderungen generieren und hierdurch ihre Umgebung während der zielgerichteten Migration erkunden.Lbc-GEFs können auch durch Rho aktiviert werden. Hierdurch können diese Regulatoren eine positive Rückkopplungsschleife vermitteln, welche die Rho-Aktivität in Zellen verstärkt. Diese positive Rückkopplung spielt eine zentrale Rolle bei der Erzeugung hochdynamischer lokaler Zellkontraktionspulse. Durch diese Kontraktionspulse generieren Zellen einen aktiven Tastsinn, mit dem sie die mechanischen Eigenschaften ihrer Umgebung untersuchen können. Es wird angenommen, dass dieser Mechanotransduktionsprozess eine wichtige Rolle in der Funktion und Entwicklung von Organen und Geweben spielt.Im Rahmen unserer Studien werden wir untersuchen, welche Rolle die einzelnen Mitglieder der Lbc-GEF-Familie in der Kreuzaktivierung zwischen Rac und Rho sowie der Rho-Amplifikation spielen und wie sie zur zellulären Morphodynamik während der Zellmigration und Mechanotransduktion beitragen. Um diese Fragestellungen zu untersuchen, werden wir von uns entwickelte neue Techniken nutzen, welche optogenetische oder photochemische Störungen und Aktivitätsmessungen von Rho-GTPasen ermöglichen. Die Kombination dieser Ansätze ermöglicht es uns, die räumlich-zeitliche Signalverarbeitung in Rho-GTPase-Signalnetzwerken in lebenden Zellen direkt zu untersuchen.Wir erwarten, dass unsere Studien Unterschiede in den molekularen Eigenschaften einzelner Mitglieder der Lbc-GEF-Familie aufdecken und Einblicke in die Bedeutung dieser Eigenschaften für zelluläre Funktionen bieten werden. Durch den Fokus auf gerichtete Zellmigration und Mechanotransduktion erwarten wir einen tieferen Einblick in zwei grundlegende Funktionen von Zellen, die bei vielen physiologischen und pathophysiologischen Prozessen eine zentrale Rolle spielen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen