Nikotinische Rekrutierung von genetisch definierten Schicht 1 Interneuronen in Schaltkreisfunktionen und Gedächtnis

• Antragsteller: Professor Dr. Johannes Letzkus, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie ; Experimentelle und theoretische Netzwerk-Neurowissenschaften
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 450143268

Die Hirnrinde ist die größte und leistungsfähigste Region des menschlichen Gehirns. Sie hat sich in der Evolution stärker als alle anderen Hirnbereiche ausgedehnt, vermittelt viele der Funktionen die uns von unseren nächsten Verwandten unterscheiden und spielt auch bei vielen psychischen Störungen eine wichtige Rolle. Eine zentral wichtige afferente Bahn zum Neokortex, die für eine Reihe höherer kognitiver Funktionen wie Aufmerksamkeit, Lernen und Gedächtnis von entscheidender Bedeutung ist, ist das cholinerge System. Darüber hinaus wurden Funktionsstörungen des cholinergen Systems mit einer Reihe von Erkrankungen des menschlichen Gehirns wie Alzheimer und Schizophrenie in Verbindung gebracht. Acetylcholin, das von Neuronen im basalen Vorderhirn freigesetzt wird, kann eine Reihe von Funktionen des neokortikalen Schaltkreises stark beeinflusst, darunter die intrinsische Physiologie von Pyramidalzellen, die synaptische Übertragung und Plastizität sowie lokale inhibitorische Interneuronen. Interneurone in Schicht 1 des Neokortex in Nagern zeigen eine starke Expression von nikotinischen Acetylcholinrezeptoren, die ausreicht diese Zellen zu feuern, und unsere jüngsten Arbeiten haben gezeigt, dass diese Eigenschaft in menschlichen Schicht 1 Interneuronen konserviert ist. Darüber hinaus können Schicht 1 Interneurone die Inhibition von Pyramidalzellen kurzzeitig reduzieren. Diese Disinhibition hat sich kürzlich als wichtiger und weit verbreiteter Mechanismus herauskristallisiert, der die Schaltkreisfunktion stark beeinflusst. Zusammengenommen deutet dies darauf hin, dass die nikotinische Rekrutierung von Schicht 1 Interneuronen ein konserviertes und wahrscheinlich grundlegend wichtiges Prozessierungsmotiv mit einer starken translationalen Perspektive ist, aber die Mechanismen und Konsequenzen dieser Form der cholinergen Modulation sind sehr wenig verstanden. Hier nutzen wir den ersten selektiven Marker für Schicht 1 Interneurone (Ndnf), um zu untersuchen, wie nikotinischer Input auf diese Zellen im auditiven Kortex ihre sensorischen Antworten und ihre Plastizität während Lernvorgängen beeinflusst. Darüber hinaus werden wir bestimmen, wie sich diese Manipulation in einem zweiten Schritt auf die Funktion des lokalen Schaltkreises auswirkt. Zu diesem Zweck nutzen wir genetisch veränderte Mauslinien, die wir kürzlich erzeugt haben, um einen selektiven Funktionsverlust von nikotinischen Acetylcholinrezeptoren in Ndnf Schicht 1 Interneuronen zu erzeugen. In Kombination mit in vivo 2-Photonen-Kalziumbildgebung, sensorischer Stimulation und assoziativer Konditionierung werden diese Experimente erstmals zeigen, wie die cholinerge Rekrutierung eines definierten neokortikalen Schaltkreiselements zu verschiedenen Gehirnfunktionen beiträgt. Wir gehen davon aus, dass unsere Erkenntnisse darüber hinaus auch für die Aufklärung der Funktion des gesunden und erkrankten menschlichen Gehirns von Bedeutung sein werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen