Schutz von Zellidentitäten durch die mitochondriale Isocitrat-Dehydrogenase IDH3 anhand der Verknüpfung von Metabolismus und Epigenetik in C. elegans

• Antragsteller: Professor Dr. Baris Tursun
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 450249199

Zukünftige Therapien, um kranke und beschädigte Organe von Patienten zu regenerieren, benötigen gesunde Zellen. Es könnten zum Beispiel frische Nervenzellen benutzt werden, die beschädigtes Gewebe im Gehirn von Alzheimer-Patienten ersetzten. Eine vielversprechende Quelle für gesunde Zellen ist die Konvertierung von anderen Zelltypen, die in ausreichender Menge vorhanden sind. Dafür wird die Aktivität bestimmter Transkriptionsfaktoren benötigt, welche die Zellen umprogrammieren und ihre Konvertierung induzieren können. Es hat sich jedoch herausgestellt, dass Schutzmechanismen der Zellen die Effizienz des Umprogrammierens (Reprogramming) reduzieren. Ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen, welche die Identität von Zellen schützen, ist sowohl für die Grundlagenforschung als auch für die Biomedizin von großer Bedeutung. Unsere Forschung hat gezeigt, dass der Nematode C. elegans als Modellorganismus es ermöglicht, systematisch die molekulare Basis der Schutzmechanismen von Geweben zu untersuchen (Müthel et al., 2019 AgingCell; Hajduskova et al., 2019 Genetics; Kolundzic et al., 2018 DevCell; Seelk et al., 2016 eLife; Tursun et al., 2011 Science). Anhand unserer Studien hat sich herausgestellt, dass bestimmte epigenetische Faktoren Barrieren für das Reprogramming sowohl von Zellen des Nematoden als auch von Säugetierzellen sind.Wir haben nun in einem genomweiten Ansatz weitere Schutzgene entdeckt, deren Abschaltung das Reprogramming von Keimzellen zu Neuronen ermöglicht. Dabei wurden Gene, die für Proteine der mitochondrialen Isocitrat-Dehydrogenase IDH3 kodieren, identifiziert. Die molekularen Prozesse, die eine Veränderung von Genaktivitäten aufgrund der Beeinträchtigung von Mitochondrien verursachen, sind wenig erforscht - gewinnen aber immer mehr Bedeutung im Hinblick auf Krankheiten wie Diabetes. Unsere vorläufigen Ergebnisse zeigen, dass das Ausschalten von IDH3 eine Störung des Metabolismus verursacht, wodurch es zu epigenetischen Veränderungen im Zellkern kommt. Unser Ziel ist es, die Verknüpfung metabolischer und epigenetischer Prozesse mit Reprogramming zu erforschen. Wir werden molekularbiologische Techniken zur zellspezifischen Genexpressionsanalyse (scRNA-Seq) und zur Charakterisierung der Chromatinstruktur (ATAC-Seq) sowie auch Spektroskopie basierte Messung von Metaboliten verwenden.Während unserer Untersuchungen hat sich gezeigt, dass auch andere Gewebe anhand noch unbekannter Signalwege, einen entscheidenden Beitrag zum Schutz der Keimzellen leisten. Das Verständnis solcher heteronomen Effekte ist überaus wichtig, da es beim Reprogramming von Zellen in lebenden Organismen zu Beeinträchtigungen kommen kann, die durch Untersuchungen in der Kulturschale nicht vorhersehbar waren.Die Ergebnisse unserer Forschung können Hinweise zur Verbesserung der Qualität und Sicherheit von umprogrammierten Zellen liefern, die zukünftig in der regenerativen Medizin zum Einsatz kommen könnten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen