Die Rolle von piRNAs und N6-Methyladenosin (m6A) in der Epidermis von Planarien

• Antragsteller: Professor Dr. Claus-Dieter Kuhn, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Biochemie ; Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 450313021

Plattwürmer der Spezies Schmidtea mediterranea besitzen fantastische Regenerationsfähigkeiten und sind deshalb ein hervorragendes Modellsystem für die Untersuchung der genetischen und molekularen Grundlagen der Regeneration. Die Regenerationsfähigkeit von Planarien beruht auf Neoblasten, pluripotenten Stammzellen, die in großer Anzahl in adulten Tieren vorkommen und die alle fehlenden Zelltypen nachbilden können. Meiner Forschungsgruppe ist es in den letzten Jahren gelungen, die Wirkweise von piRNAs, kleinen, regulatorischen RNAs, die an PIWI Proteine binden und die essentiell für die Regeneration von Planarien sind, sowohl in Neoblasten, als auch in differenzierten Zellen zu charakterisieren. Unsere Arbeit zeigte, dass piRNAs in Planarien nicht nur für den Abbau von mobilen genetischen Elementen, sogenannten Transposons, zuständig sind, sondern auch wichtige Funktionen bei der Überwachung zellulärer Boten-RNAs übernehmen. Darüber hinaus entdeckten wir auch in der Epidermis von Planarien einen aktiven piRNA-Weg. Diese Entdeckung ist faszinierend, da die Epidermis bei Planarien (wie auch bei anderen Tieren) aus ausdifferenzierten, schnell erneuerten Zellen besteht. Epidermale Zellen müssen deshalb ihr Genom nicht vor Transposons schützen, was die Frage aufwirft, wozu Planarien in ihrer Epidermis piRNAs vorhalten. Basierend auf vorläufigen Analysen und der Tatsache, dass die Epidermis die erste Barriere gegen Krankheitserreger darstellt, gehen wir davon aus, dass der epidermale piRNA-Weg Funktionen der angeborenen Immunität erfüllt. Ziel unseres Forschungsvorhabens ist es deshalb, den epidermalen piRNA-Weg bei Planarien mithilfe biochemischer und molekularbiologischer Experimente mit sowohl systembiologische Zielen, als auch Einzelzellansätzen, zu untersuchen. Insbesondere interessiert uns, wie Zellen der Epidermis eine Exposition mit Krankheitserregern in molekulare Veränderungen epidermaler piRNAs und ihres gesamten Transkriptoms umwandeln. Wir möchten des Weiteren verstehen, wie diese Änderungen an andere Zellen (insbesondere Neoblasten) weitergegeben werden. Im zweiten Teil des Projekts untersuchen wir den Einfluss von m6A-modifizierter Boten-RNA auf die Translation in Epidermiszellen. Unsere vorläufigen Daten deuten darauf hin, dass sich in Planarien die Funktion von m6A grundlegend zwischen der Epidermis und Neoblasten unterscheidet. Die Ergebnisse des vorliegenden Vorhabens werden aufklären, wie Planarien ihre Epidermis nutzen, um Infektionen zu detektieren und wie sie diese Information an Stammzellen weitergeben. Darüber hinaus wird dieses Projekt erste Erkenntnisse zur Rolle von m6A-modifizierten Boten-RNAs in Planarien liefern, v.a. in Bezug auf ihre Epidermis-spezifische Funktion. Zuletzt werden unsere Ergebnisse es ermöglichen, Verbindungen zwischen piRNAs und m6A-Modifikationen zu entdecken. Solche Verbindungen sind aus meiner Sicht wahrscheinlich, da beide Mechanismen an der Feinabstimmung der Genexpression beteiligt sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen