Helikale aromatische Foldamer-basierte Proteinerkennung

• Antragsteller: Professor Dr. Ivan Huc
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 450456244

Protein-Protein und Protein-Nukleinsäuren Interaktionen (PPIs und PNIs) sind für die Regulation von zellulären Leben erforderlich. Die Inhibitoren dieser Interaktionen stellen nützliche pharmakologische Werkzeuge dar und sind potentielle Kandidaten für therapeutische Anwendungen. Jedoch weisen PPIs und PNIs große molekulare Oberflächen auf, was es für wirkstoffähnliche small molecules schwierig macht, diese effizient zu inhibieren. Künstliche Proteine oder Nukleinsäuren, die mithilfe von Selektionstechnologien identifiziert wurden, sind groß genug und stellen geeignete PPI oder PNI Inhibitoren dar, jedoch fehlt es diesen an einigen Vorteilen von synthetischen Molekülen, vor allem ihre Struktur- und Stoffwechselstabilität. Unsere Forschungsgruppe erforscht einen alternativen Ansatz, der sowohl die Vorteile von small molecules als auch von künstlichen Proteinen kombiniert: die Gestaltung von synthetischen Molekülen, die in ihrer Größe einem Protein entsprechen und die stabile helikale Strukturen (« Foldamere ») annehmen können, die selektiv ihre Zielproteine erkennen und binden. Die neuesten Designs von Foldameren schließen Strukturen mit ein, welche die negativen Ladungsfläche von B-DNA imitieren undeinige PNIs inhibieren. Des Weiteren werden einige kleine Foldamere als Initiatoren in der in-vitro Translation durch das Ribosom toleriert. Für dieses Projekt schlagen wir vor, unsere Erkenntnisse für die molekulare Erkennung von Proteinen zu nutzen, welche imBereich der Epigenetik eine wichtige Rolle spielen. Die Epigenetik ist ein wachsendes Forschungsfeld, welches sich mit den Charakteristika und Funktionen befasst, die während der Zellteilung übertragen werden und nicht im genetischen Material kodiert sind. Unsere Ziele sind: 1) die strukturelle Basis von Interaktionen zu entschlüsseln, die zwischen Foldameren, die die Anordnung der negativen Oberflächenladung der DNA imitieren, und Proteinen, die an der DNA-Verpackung (Chromatin) beteiligt sind, auftreten und somit eine gesicherte Grundlage für struktubasiertes Foldamer-Design zu schaffen; 2) zu untersuchen, wie DNA-mimische Foldamere den Chromatinaufbau verändern können; darüberhinaus Chromatinproteine zu identifizieren, die eine stärkere Bindung zu Foldamer-basierten DNA-mimiken aufweisen als zur eigentlichen DNA; 3) hybride Foldamer-Peptid-Macrozyklen zu identifizieren, die an Proteine binden, welche an epigenetischen Prozessen beteiligt sind; zudem die strukturelle Basis der involvierten Interaktionen aufzuklären und dieses Wissen zur Verbesserung ihrer Eigenschaften zu nutzen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Japan
• Kooperationspartner: Professor Hiroaki Suga, Ph.D.