Evaluation von Splicing Modulatoren als therapeutische Zielstruktur in Myeloischen Neoplasien mit Cohesin Mutationen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Walter-Benjamin Stipendium hat mir einen Forschungsaufenthalt an der Harvard Universität und dem Dana-Farber Cancer Institute ermöglicht. Während dieses Stipendiums habe ich an unterschiedlichen Aspekten von Cohesin mutierten MDS / AML gearbeitet: Aus den Vorarbeiten zur Sensitivität gegenüber PARP (Talazoparip) und Splicing Inhibitoren (H3B-8800) konnte eine robuste präklinische Rationale erarbeitet werden, diese Substanzen für genetisch stratifizierte MDS/AML Patienten einzusetzen. Diese Arbeiten wurden erfolgreiche im Science Translation Medicine publiziert. Ein weiterer Aspekt der Pathogenese von STAG2 mutiertem MDS ist die Interaktion des Cohesin Komplex mit unterschiedlichsten RNA Species. Wir konnten in in-vitro, in-vivo und primären MDS-Patientenproben zeigen, dass der Verlust von STAG2 zu einer Re-Aktivierung von sonst inaktivierten Endogenen Retroviren (ERVs) in intergenischen Bereichen führt. Diese ERVs sind in gesunden Geweben durch unterschiedliche Mechanismen (z.B. DNA oder Histonmethylierung) inaktiviert und werden durch eine globale epigenetische Transformation in Folge von Mutationen in STAG2 zugänglich für aktive Transkription. Diese ERVs tragen zu einer chronischen Aktivierung von Interferonsignalwegen bei. Mittels CRISPR basierter Modifikation in hämatopoetischen Stammzellen konnten wir in in vivo MDS Modellen zeigen, dass solche ERVs zum Differenzierungsblock von Stag2 mutierten hämatopoetischen Stammzellen beitragen. Zudem können diese chronisch aktivierten Interferonsignalwegen als therapeutische Vulnerabilität für hypomethylierende Substanzen ausgenutzt werden. In einem aktuell zur Publikation in Leukemia angenommen Projekt habe ich weiterhin die größte internationale Kohorte von Cohesin mutierten Patienten detailliert charakterisiert. Interessanterweise zeigte sich, dass obwohl der gleiche Proteinkomplex mit Loss of function Mutationen getroffen ist, dass STAG2-Mutationen mit sekundärer AML, ungünstiger Prognose und dem gleichzeitigen Auftreten sekundärer AML-artiger Mutationen (AML-MR) verbunden sind. Im Gegensatz dazu weisen Mutationen in RAD21, SMC1A und SMC3 gemeinsame Merkmale mit de novo AML auf, haben eine bessere Prognose und treten gemeinsam mit de novo AML-artigen Läsionen auf. Diese Arbeit hat wichtige Implikation für die genetische Stratifizierung von MDS und AML Patienten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Cohesin mutations in myeloid malignancies. Blood, 138(8), 649-661.
Jann, Johann-Christoph & Tothova, Zuzana
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Subunit-Specific Analysis of Cohesin-Mutant Myeloid Malignancies Reveals Distinct Ontogeny and Outcomes. Blood, 142(Supplement 1), 999-999.
Jann, Johann-Christoph; Hergott, Christopher B.; Winkler, Marisa; Liu, Yiwen; Braun, Benjamin; Charles, Anne; Copson, Kevin; Barua, Shougat; Meggendorfer, Manja; Nadarajah, Niroshan; Shimony, Shai; Winer, Eric S.; Wadleigh, Martha; Stone, Richard M.; DeAngelo, Daniel J.; Garcia, Jacqueline S.; Haferlach, Torsten; Lindsley, Coleman; Luskin, Marlise R. ... & Tothova, Zuzana
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Splicing modulators impair DNA damage response and induce killing of cohesin-mutant MDS and AML. Science Translational Medicine, 16(728).
Wheeler, Emily C.; Martin, Benjamin J. E.; Doyle, William C.; Neaher, Sofia; Conway, Caroline A.; Pitton, Caroline N.; Gorelov, Rebecca A.; Donahue, Melanie; Jann, Johann C.; Abdel-Wahab, Omar; Taylor, Justin; Seiler, Michael; Buonamici, Silvia; Pikman, Yana; Garcia, Jacqueline S.; Belizaire, Roger; Adelman, Karen & Tothova, Zuzana
