Hypoxie-kontrollierte Steroid- und Fettsäuresynthese mit immunmodulatorischen Konsequenzen in myeloischen Zellen

• Antragsteller: Professor Dr. Bernhard Brüne
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 450517312

• Erstellungsjahr: 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Hypoxie tritt sowohl unter physiologischen, als auch pathophysiologischen Bedingungen z.B. im Tumor, bei Atherosklerose oder Entzündungen auf. Im Rahmen dieses Projektes wurde der Lipidmetabolismus unter Hypoxie hinsichtlich seiner funktionellen Implikationen für die Biologie monozytärer Zellen untersucht. Hypoxie interferiert mit dem Sauerstoff-abhängigen Cholesterinbiosyntheseweg in monozytären THP-1 Zellen und bedingt die Akkumulation früher, jedoch die Abnahme später Cholesterinintermediate. Als Konsequenz wird der Transkriptionsfaktor SREBP2 (sterol regulatory element-binding protein) aktiviert, der für die Induktion fast aller Cholesterinbiosynthese relevanten Enzyme verantwortlich ist. Gleichzeitig identifizierten wir eine hypoxische immunmetabolische Wechselwirkung zwischen gestörtem Cholesterinmetabolismus und der Induktion vieler Interferon (IFN)-stimulierter Gene (ISGs), die u.a. für ihre anti-virale Funktion bekannt sind. Dabei ist die intrazelluläre Cholesterinverteilung für die hypoxische Induktion von Chemokin-ISGs ausschlaggebend. Da IFN-Antworten, aber auch ein gestörter Cholesterinmetabolismus, einen direkten Einfluss auf Virusinfektionen haben und schwere Atemwegsinfektionen häufig mit Hypoxämie einhergehen, befassten wir uns mit den Auswirkungen von Hypoxie auf eine SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2)-Infektionen. Sauerstoffmangel steigerte die Chemokin- ISG-Expression in Monozyten nach einer Infektion mit SARS-CoV-2. Mechanistisch sensibilisierte Hypoxie die TLR4 (toll-like receptor 4)-Signalübertragung gegenüber einer Aktivierung durch das SARS-CoV-2-Spike-Protein. Hypoxie könnte so zu einer überschießenden Produktion von Chemokin-ISGs durch Monozyten nach Kontakt mit SARS-CoV-2 führen, was zum Fortschreiten einer lokalen inflammatorischen Erkrankung hin zu einer systemischen Entzündung beitragen könnte. Ein weiterer Befund ist, dass in Makrophagen unter chronischer Hypoxie die Aktivität der Sauerstoff-abhängigen Desaturase SCD1 (stearoyl-CoA desaturase 1) und dementsprechend das Verhältnis einfach ungesättigter zu gesättigten Fettsäuren reduziert war. Zudem erniedrigt sowohl chronische Hypoxie, als auch ein SCD1-Knockdown die Sekretion des Chemokins CCL22 (C-C motif chemokine ligand 22) durch Makrophagen und verringert die chemotaktische Aktivität von γδ T-Zellen gegenüber entsprechend konditioniertem Medium von Makrophagen. Da chronische Hypoxie das Mikromilieu vieler Tumore prägt, soll in der Zukunft die Kommunikation zwischen Tumor-assoziierten Makrophagen und γδ T-Zellen über die SCD1-CCL22-Achse und die funktionelle Relevanz im Tumorkontext genauer untersucht werden.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Lactate dehydrogenase B regulates macrophage metabolism in the tumor microenvironment. Theranostics, 11(15), 7570-7588.
  Frank, Ann-Christin; Raue, Rebecca; Fuhrmann, Dominik C.; Sirait-Fischer, Evelyn; Reuse, Carsten; Weigert, Andreas; Lütjohann, Dieter; Hiller, Karsten; Syed, Shahzad Nawaz & Brüne, Bernhard
  
• Functional RNA Dynamics Are Progressively Governed by RNA Destabilization during the Adaptation to Chronic Hypoxia. International Journal of Molecular Sciences, 23(10), 5824.
  Bauer, Rebekka; Meyer, Sofie Patrizia; Kloss, Karolina Anna; Guerrero, Ruiz Vanesa Maria; Reuscher, Samira; Zhou, You; Fuhrmann, Dominik Christian; Zarnack, Kathi; Schmid, Tobias & Brüne, Bernhard
  
• miR-193a-3p increases glycolysis under hypoxia by facilitating Akt phosphorylation and PFKFB3 activation in human macrophages. Cellular and Molecular Life Sciences, 79(2).
  Fuhrmann, Dominik C. & Brüne, Bernhard
  
• Cholesterin-ISG-Wechselwirkung unter Hypoxie, „Gordon Research Conference: Immunometabolism in Health and Disease“ 2022 in Smithfield (RI, USA) and „2nd ImmunoSensation2-iFReC International School on Advanced Immunology“ 2023 in Maria Laach (Deutschland).
  Bauer R.
  
• Cholesterol metabolism in the regulation of inflammatory responses. Frontiers in Pharmacology, 14.
  Bauer, Rebekka; Brüne, Bernhard & Schmid, Tobias
  
• Hypoxia-altered cholesterol homeostasis enhances the expression of interferon-stimulated genes upon SARS-CoV-2 infections in monocytes. Frontiers in Immunology, 14.
  Bauer, Rebekka; Meyer, Sofie Patrizia; Raue, Rebecca; Palmer, Megan A.; Guerrero, Ruiz Vanesa Maria; Cardamone, Giulia; Rösser, Silvia; Heffels, Milou; Roesmann, Fabian; Wilhelm, Alexander; Lütjohann, Dieter; Zarnack, Kathi; Fuhrmann, Dominik Christian; Widera, Marek; Schmid, Tobias & Brüne, Bernhard
  
• Hypoxischee SCD1-CCL22-Regulation, „Resolution Days 3rd meeting“ 2023 in Besançon (Frankreich) and „10th International γδ T cell conference“ 2023 in Lissabon (Portugal).
  Guerrero Ruiz V.