Die gliale Inhibition des ErbB2-Rezeptors als neue therapeutische Strategie für die Charcot-Marie-Tooth Erkrankung Typ 1A (CMT1A)
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung Typ 1A (CMT1A) ist die häufigste hereditäre Neuropathie. Betroffene Patientinnen und Patienten leiden unter einer langsam fortschreitenden Muskelschwäche sowie sensorischen Beeinträchtigungen. Die der CMT1A Erkrankung zu Grunde liegende genetische Veränderung betrifft primär die Gliazellen des peripheren Nervensystems, die Schwannzellen. In der Folge kommt es zu einer fehlerhaften Funktion erkrankter Schwannzellen, und unter anderem zu einer dauerhaften Überexpression des Wachstumsfaktors Neuregulin-1 (NRG1). Die gliale NRG1 Überproduktion führt zu morphologischen und molekularen Veränderungen erkrankter Schwannzellen und verstärkt letztlich die Krankheitsausprägung. In früheren Studien konnten wir zeigen, dass das Entfernen des Nrg1-Gens aus Schwannzellen in einem CMT1A Mausmodell die Überaktivierung von ErbB2-Rezeptoren und der nachgeschalteten MEK/ERK Signalkaskade im Zusammenhang mit der Krankheit verringert und die typischen Erkankungssymptome lindert. Basierend auf diesen Ergebnissen wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine gezielte Blockade des überaktiven ErbB2/MEK/ERK Signalweges einen möglichen neuen Therapieansatz für die Erkrankung darstellen könnte. Im Rahmen des geförderten Projekts wurde daher untersucht, wie sich die gezielte Blockade des ErbB2/MEK/ERK-Signalwegs in Schwannzellen auf die CMT1A-Erkrankung auswirkt. Dazu wurden zwei Strategien verfolgt: einerseits eine genetische Manipulation in Mäusen, um die Rolle der ErbB2-Aktivierung in der CMT1A-Erkrankung besser zu verstehen, andererseits der Einsatz klinisch verfügbarer Medikamente zur direkten Blockade des Signalwegs und zur Überprüfung ihrer therapeutischen Wirksamkeit. In der ersten experimentellen Studie zeigte sich, dass die genetische Ablation von ErbB2 in Schwannzellen von CMT1A-Mäusen zu keiner signifikanten Verbesserung in Bezug auf phänotypische, elektrophysiologische und histologische Parameter führte, und sogar mit einer Verschlechterung elektrophysiologischer Parameter sowie mit einer erhöhten Anzahl hypomyelinisierter Axone assoziiert war. Auch pharmakologische Therapien mit Herceptin und Selumetinib führten nicht zu einer signifikanten Verbesserung der CMT1A-Pathologie. Beide Substanzen hatten ebenfalls tendenziell sogar negative Effekte auf funktioneller und histologischer Ebene. Diese Ergebnisse erfordern eine Neubewertung der ursprünglichen Hypothese und werfen die Frage auf, welche Rolle eine Aktivierung des ErbB/MEK/ERK-Signalwegs durch andere Faktoren – unabhängig von glialem NRG1 – in der CMT1A-Erkrankung spielt. Eine mögliche Erklärung wäre eine axonal vermittelte Aktivierung der ErbB2/MEK/ERK-Signalkaskade, die möglicherweise notwendig ist, um der Erkrankung durch Förderung der Remyelinisierung oder Verlangsamung der Demyelinisierung entgegenzuwirken. Zusammenfassend verdeutlichen unsere Ergebnisse die Komplexität der NRG1/ErbB/MEK/ERK-Signalwirkung in der CMT1A- Pathogenese und liefern wichtige Erkenntnisse für die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Neuregulin-1 signaling in repair responses of peripheral nerve diseases, XV European Meeting on Glial Cells in Health and Disease 2021
Stassart R.M.
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Myelin heterogeneity in the peripheral nerve axons, Oral presentation at the Annual Meeting of the Peripheral Nerve Society, 2023
Stassart R.M.
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Repair strategies of diseases of the peripheral nervous system. Oral presentation at the International Society Meeting of Neuropathology (ICN), 2023
Stassart R.M.
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Pathophysiology of demyelinating Neuropathies. Oral presentation at the 5th Neuromuscular Joint Meeting of the Belgian-Dutch Neuromuscular Study Club and of the German Reference Center for Neuromuscular Diseases of the DGNN in Vaals, The Netherlands, 2024
Stassart R.M.
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Schwann Cells as Orchestrators of Nerve Repair: Implications for Tissue Regeneration and Pathologies. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 16(6), a041363.
Stassart, Ruth M.; Gomez-Sanchez, Jose A. & Lloyd, Alison C.
