Macrophage Metabolism and Pyruvate Kinase M2 in Atherosclerosis

• Applicant: Lukas Tomas, Ph.D.
• Subject Area: Cardiology, Angiology ; Immunology
• Term: from 2020 to 2022
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 450754172

• Final Report Year: 2023

Final Report Abstract

Die Atherosklerose, als zugrundeliegende Pathologie des Herzinfarkts und ischämischen Schlaganfalls, ist die führende Todesursache weltweit. Makrophagen spielen eine bedeutende Rolle in der Atherosklerose-Entstehung, sie sind aber auch an der Stabilisierung atherosklerotischer Läsionen beteiligt. Diese funktionelle Plastizität benötigt eine flexible Anpassung des zellulären Metabolismus, um die unterschiedlichen Funktionen der Makrophagen in der Entzündung und Gewebereparatur zu ermöglichen. Im Rahmen dieses Projektes konnte ich erstmalig zeigen, dass der Metabolismus von Makrophagen einen deutlichen Einfluss auf die Atherosklerose-Regression hat. Durch Ausschaltung der M2 Isoform der Pyruvat Kinase in Makrophagen, eines glykolytisches Schlüsselenzyms und metabolischem Regulator, zeigte sich eine verminderte Atherosklerose-Last im Regressionsmodell. Zu meiner Überraschung zeigte sich dieser Effekt allerdings ausschließlich nach Ausschaltung des Enzyms in embryonalen Makrophagen und nicht in aus dem Knochenmark einwandernden Makrophagen. Diese Ergebnisse zeigen daher, dass es eine funktionelle Zweiteilung von Makrophagen mit unterschiedlicher Abstammung gibt. Darüber hinaus konnte ich zeigen, dass die Vermittlung des pro-inflammatorischen Effekts von PKM2 nicht ausschließlich über die Modulation der zellulären Transkription abläuft, sondern auch durch einen veränderten glykolytischen Fluss vermittelt werden kann. Diese Ergebnisse zeigen, dass PKM2 ein attraktives therapeutisches Ziel zur Therapie der Atherosklerose darstellt. Zukünftige Versuche mit bereits etablierten PKM2-Modulatoren werden zeigen, ob die pharmakologische Behandlung eine machbare Strategie darstellt.

Publications

• Differences in Cell-Intrinsic Inflammatory Programs of Yolk Sac and Bone Marrow Macrophages. Cells, 10(12), 3564.
  Elhag, Sara; Stremmel, Christopher; Zehrer, Annette; Plocke, Josefine; Hennel, Roman; Keuper, Michaela; Knabe, Clarissa; Winterhalter, Julia; Gölling, Vanessa; Tomas, Lukas; Weinberger, Tobias; Fischer, Maximilian; Liu, Lulu; Wagner, Franziska; Lorenz, Michael; Stark, Konstantin; Häcker, Hans; Schmidt-Supprian, Marc; Völker, Uwe; ... & Schulz, Christian
  
• Trafficking of Mononuclear Phagocytes in Healthy Arteries and Atherosclerosis. Frontiers in Immunology, 12 (2021, 10, 25).
  Tomas, Lukas; Prica, Filip & Schulz, Christian