Die Rolle von Interleukin-6 bei Arthroseschmerzen und für die Homöostase von Chondrozyten

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Annett Eitner; Professor Dr. Hans-Georg Schaible
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 450764314

Die häufigste Ursache von Schmerzen im Knie- und Hüftgelenk ist die Arthrose. Viele Patienten leiden jahrelang an zunehmenden Schmerzen und funktionellen Einschränkungen, bis schließlich ein künstliches Gelenk eingesetzt wird. Gegenwärtig sind keine krankheitsmodifizierenden Medikamente verfügbar, und die Schmerzlinderung durch Cyclooxygenasehemmer ist langfristig unzureichend. Wegen der wachsenden Bedeutung der Arthrose sind daher neue Ansätze der Schmerztherapie erforderlich. In unseren Untersuchungen zur Schmerzentstehung bei fortgeschrittener Kniegelenkarthrose fanden wir, dass die Schmerzintensität mit dem Schweregrad der Synovitis korreliert. Eine ausgeprägte Synovitis fand sich besonders bei adipösen Diabetikern, und ihre Schmerzintensität war stark mit der Interleukin-6-Konzentration in der Synovialflüssigkeit korreliert. An Gelenknozizeptoren der Ratte zeigten wir, dass Interleukin-6 nozizeptive C-Fasern des Gelenks signifikant und langfristig für mechanische Reize sensibilisiert. Da Interleukin-6 auch ein pathogenetischer Faktor der Arthroseentwicklung ist, stellen wir die Hypothese auf, dass die Blockade von Interleukin-6-Effekten ein vielversprechender Ansatz für eine wirkungsvolle Schmerztherapie bei Arthrose sein könnte. Dafür ist es erforderlich, die zellulären Schmerzmechanismen von Interleukin-6 besser zu verstehen und gleichzeitig auszuschließen, dass die Ausschaltung von Interleukin-6 negative Wirkungen auf Chondrozyten hat. Interleukin-6 wirkt entweder über IL-6-Rezeptoren in der Zellmembran oder über das sogenannte Trans-Signalling, bei dem aus Interleukin-6 und einem löslichen IL-6-Rezeptor (sIL-6R) ein Komplex gebildet wird, der auch an Zellen ohne membranständigen IL-6-Rezeptor wirken kann. Das erste Ziel des Projektes ist es, an Nervenzellen der Ratte zu untersuchen, über welche zellulären Mechanismen Interleukin-6 zur Schmerzentstehung beiträgt. Sind TRP-Ionenkanäle (insbesondere mechanosensitive TRPV4-Kanäle) und Prostaglandine beteiligt? Ist Interleukin-6 eine Zytokin-Endstrecke schmerzerzeugender proinflammatorischer Mechanismen? Kann Interleukin-6 Nervenfasern direkt schädigen? Das zweite Ziel ist es, aufzuklären, inwieweit humane, bei Arthroplastie des Kniegelenks gewonnene Chondrozyten selbst Interleukin-6 und den löslichen IL-6-Rezeptor freisetzen, und wie Interleukin-6 auf die Chondrozyten selbst wirkt. Beeinflusst Interleukin-6, direkt oder über das Trans-signalling, positiv oder negativ wichtige homöostatische Funktionen bei der mitochondrialen ATP-Gewinnung und bei der Signalisierung von mechanischen Belastungen durch mechanosensitive TRPV4-Ionenkanäle? Aus diesen Daten erwarten wir Aufschluß darüber, ob die Blockade von Interleukin-6-Effekten ein möglicher Ansatz für die Therapie von Arthroseschmerz darstellt, der unabhängig von Prostaglandinen ist und der nicht zu einer weiteren Knorpelschädigung führt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen