Präsynaptische und periphere Plastizität von Nozizeptoren bei Schmerzrückbildung

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Robert J. Kittel; Professorin Dr. Heike Lydia Rittner
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Anästhesiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426503586

Das beantragte Projekt untersucht die präsynaptische und periphere Plastizität von Nozizeptoren bei der Schmerzauflösung. In den translationalen Studien werden grundlegende molekulare Mechanismen in Drosophila aufgeklärt und in Nagetieren mit transienter Neuropathie und in CRPS-Patienten validiert. In FP1 wurden im Rahmen eines genetischen Screens mehrere Proteine identifiziert, die für die Resolution der durch Chemotherapie ausgelösten Hyperalgesie erforderlich sind. Darüber hinaus zeigen die Ergebnisse, dass sowohl die Nervenendigungen der Nozizeptoren als auch die präsynaptische aktive Zone während des Auflösungsprozesses plastische Veränderungen auf molekularer Ebene erfahren. Das geplante Arbeitsprogramm zielt darauf ab, durch interdisziplinäre Struktur-Funktions-Analysen ein besseres mechanistisches Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen zu erlangen. In den ersten beiden Arbeitspaketen werden Experimente in Drosophila durchgeführt, um die Funktion von Proteinen zu charakterisieren, die für die Resolution notwendig sind (WP1) und um die präsynaptische Plastizität von Nozizeptoren während der Rückbildung der Bortezomib-induzierten peripheren Neuropathie (BIPN; WP2) zu untersuchen. Passend zu den Experimenten in Drosophila werden in den zweiten beiden Arbeitspaketen die peripheren und zentralen Endigungen von Nozizeptoren bei Nagern auf subzellulärer Ebene analysiert. Wir wollen krankheitsübergreifend untersuchen, ob eine veränderte Expression von Ionenkanälen, die im Drosophila-BIPN-Screen identifiziert wurden, Schmerz und Resolution im peripheren Gewebe beeinflussen (WP3). Im Rückenmark werden wir uns auf die Synapsen von Nozizeptoren mit Projektionsneuronen in den oberflächlichen Laminae des Dorsalhorns konzentrieren (WP4). In diesem Zusammenhang werden wir die Hypothese überprüfen, dass plastische molekulare Reorganisationen der präsynaptischen aktive Zone den Schmerz und die Schmerzauflösung bei BIPN und chronischer Konstriktionsverletzung (CCI) beeinflussen. Wir erwarten, dass dieses Projekt molekulare Mechanismen, die der Nozizeptorenplastizität zugrunde liegen, aufklären und neue therapeutische Ziele in der peripheren Schmerzbahn aufdecken wird.

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: KFO 5001: Periphere Mechanismen von Schmerz und deren Rückbildung