Funktion des Adhäsions-G-Protein-gekoppelten Rezeptors CIRL bei Nozizeption und Resolution (Rückbildung) von Schmerzen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Robert J. Kittel; Professorin Dr. Heike Lydia Rittner
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Anästhesiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426503586

Adhäsions-G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (aGPCR), eine große Molekülklasse mit über 30 Vertretern im Menschen, sind an einer Vielzahl physiologischer Prozesse beteiligt. Dementsprechend sind diese Rezeptoren mit diversen humanen Erkrankungen assoziiert, wie zum Beispiel Entwicklungsstörungen, Defekte des Nervensystems, Allergien und Krebs. Mehrere aGPCR wurden kürzlich mit mechanosensitiven Funktionen in Verbindung gebracht. Dies spricht dafür, dass das Prozessieren mechanischer Stimuli eine universelle Aufgabe dieser Rezeptorfamilie darstellt, die nicht nur in klassischen mechanosensorischen Strukturen erfüllt wird. CIRL (ADGRL/Latrophilin, Lphn), einer der ältesten Mitglieder der aGPCR Familie, moduliert mechanosensorische Signaltransduktion auf bidirektionale Weise in Drosophila. Während CIRL sensorische Antworten auf leichte Berührung und Beschallung erhöht, vermindert der aGPCR mechanische Nozizeption in vivo durch eine Verringerung intrazellulärer cAMP Konzentrationen. Im vorliegenden Projekt wird Optogenetik, Elektrophysiologie und hochauflösende Lichtmikroskopie in Drosophila genutzt werden, um den Signalmechanismus von CIRL in Nozizeptoren zu klären und, um Neuropathiemodelle für Untersuchungen molekularer Signalwege der Schmerzrückbildung zu entwickeln. Mit dieser Zielsetzung wird ein fokussierter in vivo Screen der Nozizeptions-/Schmerzremission für Bortezomib-induzierte Polyneuropathie (BIPN) sowohl den aGPCR, als auch weitere Kandidatengene der KFO umfassen. Darüber hinaus werden wir CIRL im Kontext der Rückbildung neuropathischer Schmerzen in Nagern im Modell der BIPN und der Chronic constriction injury (CCI) und im Menschen untersuchen (Arbeitspaket 3). Wir postulieren in Säugern eine Beteiligung von CIRL an akuter Antinozizeption, hervorgerufen z.B. durch starken statischen oder dynamischen Druck. Ferner werden wir die Hypothese überprüfen, dass erhöhte Cirl Genexpression und Proteinfunktion die Schmerzrückbildung unterstützen und zwar durch Senkung des cAMP Niveaus in Nozizeptoren mittels endogener tonischer Aktivierung und unabhängig von einer vollständigen Erholung sensorischer Funktion.

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: KFO 5001: Periphere Mechanismen von Schmerz und deren Rückbildung