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Projekt
Physiologische Interaktion von oxidierten Phospholipiden, Apolipoprotein A1, ABC Transporteraktivität und Cholesterinhomöostase bei Neuropathie und ihrer Rückbildung
Antragsteller
Privatdozent Dr. Robert Blum; Professor Dr. Alexander Brack
Fachliche Zuordnung
Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
Förderung
Förderung seit 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426503586
In diesem Projekt wollen wir untersuchen, ob und wie ABC Transporter und Apolipoproteine an natürlichen Mechanismen der Rückbildung von Schmerzen beteiligt sind. Kürzlich haben wir oxidierte Phospholipide (OxPL) als neue Zielstrukturen zur Behandlung von Entzündungsschmerz beschrieben. Auf molekular-zellulärer und Verhaltensebene konnten wir Schmerzverhalten kontrollieren, indem wir die schmerzerzeugende Wirkung von OxPL mit dem Peptid D-4F zielgerichtet unterbunden haben. D-4F ist ein Mimetikum des Apolipoproteins A1 (ApoA1). ApoA1 wiederum ist essentiell für die Bildung von high density lipoprotein (HDL) und den Stoffwechsel von Triglyzeriden, Cholesterin und Phospholipiden. ApoA1 und HDL sind anti-atherogen und entzündungshemmend. Das ApoA1-mimetische Peptid D-4F kann nicht nur als ein scavenger wirken, welcher OxPL akut bindet, sondern kann auch den Transporter ABCA1, einen ATP-binding cassette (ABC) Transporter, stimulieren. ABCA1 ist ein aktiver Transporter und Regulator der Cholesterinhomöostase. Unsere zentrale Hypothese ist, dass die Aktivierung der endogenen ABCA1/ApoA1/HDL-Achse, als auch lokales scavenging oxidierter Phospholipide, natürliche Vorgänge der Rückbildung von Schmerzen sind.In unserem Arbeitsprogramm möchten wir kultivierte Neurone der Spinalganglien, Kalziumbildgebung und patch-clamp Ableitungen verwenden, um zu klären, ob und wie ApoA1, HDL, und ABC Transporter zur Erregung von Nozizeptoren beitragen. Lentivirale Vektoren werden verwendet, um genetisch das ABC-Transporter/ApoA1 System in reduktionistischen Versuchen zu verändern. Im Model der chronischen Konstriktion des Ischiasnerves wollen wir Immunhistochemie, moderne Mikroskopie und qPCR verwenden, um molekular-zelluläre Veränderungen im Nerven und im Spinalganglion zu untersuchen. Wir wollen beantworten, wie Schlüsselkomponenten des Apolipoprotein-ABC Transporter Systems sich unter der Entstehung und Rückbildung neuropathischer Schmerzen verhalten. Da unsere Daten auf ABCA1 im Zentrum der ApoA1/HDL Funktion hindeuten, planen wir induzierbare, Zelltyp-spezifische ABCA1-defiziente Mäuse für die Hypothesenvalidierung zu entwickeln. In einem translationalen Ansatz stellen wir die Frage, ob es einen korrelativen Zusammenhang zwischen Phänotypen natürlicher Schmerzrückbildung und der HDL-Cholesterin und Apolipoproteinkonzentration im Serum von Patienten gibt. Wir erwarten auf molekular-zellulärer Ebene neue Erkenntnisse, wie Apolipoproteine und ABC Transporter interagieren, um die Erregbarkeit von Nozizeptoren und das Schmerzverhalten zu balancieren. Unsere Daten können von translationaler Relevanz für neue Strategien sein, wie bei transienten und chronischen neuropathischen Schmerzen die Schmerzrückbildung gefördert oder induziert werden kann.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
