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Projekt
Molekulare und zelluläre Funktionen des TrkB Rezeptors bei der axonalen Induktion und Resolution erhöhter Erregbarkeit von nozizeptiven sensorischen Neuronen
Antragsteller
Dr. Michael Briese; Professor Dr. Michael A. Sendtner
Fachliche Zuordnung
Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
Anästhesiologie
Anästhesiologie
Förderung
Förderung seit 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426503586
Zelluläre Signalprozesse für eine verstärkte Reizweiterleitung in nozizeptiven Neuronen spielen eine zentrale Rolle bei der Entstehung von Schmerzchronifizierung und Schmerzresolution. Die Wirkung von Nerve growth factor (NGF) und anderen Mitgliedern der Neurotrophinfamilie für das neuronale Überleben und die Funktion von sensorischen Neuronen ist gut charakterisiert. NGF kann über eine Hochregulation der Expression von Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in nozizeptiven Neuronen der Hinterwurzelganglien langanhaltende Schmerzzustände induzieren. BDNF selbst wirkt in nozizeptiven Nervenzellen sowohl auf postsynaptische Neurone im Rückenmark als auch in einer auto-/parakrinen Art und Weise auf präsynaptische Trk-B-Rezeptoren. Die Mechanismen, die einerseits zur Schmerzpersistenz oder andererseits zur Resolution führen, sind noch nicht voll verstanden. Verschiedene Evidenzlinien weisen auf veränderte Genexpression, veränderten subzellulären Transport spezifischer mRNAs und veränderte Translationskontrolle in Axonen von Nozizeptoren als wesentlichen Vermittler von chronischen Schmerzzuständen hin. In diesem Projekt wollen wir der Hypothese nachgehen, dass Neurotrophine die axonale Translokation spezifischer mRNAs verstärken, und auch bei der lokalen präsynaptischen Translationskontrolle für die Induktion langanhaltender Veränderungen der präsynaptischen Funktion eine wichtige Rolle spielen. Diese Funktion könnte dann zu verstärkter Exzitabilität und synaptischer Aktivität nozizeptiver sensorischer Neurone und so zu einer erhöhten Schmerzintensität und Chronifizierung führen. Die Resolution von Schmerz würde dann auf der Reversion solcher Mechanismen beruhen. Mit kompartimentierten Zellkulturen von nozizeptiven sensorischen Neuronen möchten wir Veränderungen des axonalen Transkriptoms untersuchen. Wir vermuten auch, dass eine erhöhte Expression von Trk-B und BDNF und erhöhte Freisetzung dieses neurotrophen Faktors aus präsynaptischen Terminalen von nozizeptiven Neuronen eine autokrine präsynaptische Aktivierung von Trk-B verursachen, die dann langanhaltende Veränderungen in der lokalen Proteinsynthese in den Axonterminalen dieser Neurone vermittelt. Dies könnte eine wichtige Ursache von chronischen Schmerzzuständen sein. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen könnten so eine Grundlage für die Entwicklung neuer Strategien für Schmerzresolution sein, um mit geeigneten Methoden die Trk-B Responsitivität an den synaptischen Verbindungen zwischen Nozizeptoren und Rückenmarksneuronen zu reduzieren bzw. abzuschalten.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
