Rückbildung von neuropathischen Schmerzen durch Abdichtung der Nervenbarriere über endogenes Netrin-1

• Antragstellerinnen: Privatdozentin Dr. Susanne Marlen Krug; Professorin Dr. Heike Lydia Rittner
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie ; Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426503586

Periphere Nervenverletzungen gehen mit einer Öffnung der Blutnervenbarriere (BNB) und einer Herunterregulation von Tight Junction-Proteinen einher. Parallel natürlichen Regeneration und der damit verbundenen Schmerzlinderung nach einer Nervenquetschungsverletzung wird die BNB wieder abgedichtet. Eine offene Frage ist, zu welchem Zeitpunkt genau die BNB wieder versiegelt wird und ob dies z.B. bei einer Chronic Constriction Injury (CCI) des Ischiasnervs oder bei chemotherapieinduzierter Neuropathie für eine Normalisierung der Schmerzschwellen verantwortlich ist. Das beantragte Projekt zielt daher darauf ab, die Frage der Wiederherstellung der Barriere bei Neuropathie als Bedingung für Schmerzrückbildung zu klären.Das neuronal guidance molecule Netrin-1 schützt die Blut-Hirn-Schranke und reguliert dort Tight Junction Proteine wie Claudin-5 und Occludin hoch. Die Funktion von Netrin-1 ist jedoch komplexer, da nur das vollständige Netrin-1 Protein schützend wirkt, während Fragmente von Netrin-1 einen entgegengesetzten Effekt haben. In diesem Projekt postulieren wir, dass die Schmerzrückbildung bei Neuropathie ein regulierter Prozess ist, bei dem ursächlich die Nervenbarriere durch endogenes vollständiges Netrin-1 Protein abgedichtet wird.Dazu wollen wir fünf Teilprojekte (work packges, WPs) in einem translationalen und mechanistischen Vorgehen durchführen. Wir werden zunächst die Wiederherstellung der BNB sowie die Expression von Netrin-1 und seinen Rezeptoren bei CCI und Bortezomib-induzierter Neuropathie (BIPN) strukturell und funktionell charakterisieren (WP 1). Zweitens werden wir Gewebe von Patienten mit transienten neuropathischen Schmerzen wie dem komplexen regionalen Schmerzsyndrom (CRPS) und von Patienten mit BIPN hinsichtlich von Barriereproteinen und Netrin bzw. Netrinrezeptoren analysieren (WP 2). Schließlich wollen wir unter Verwendung von Netrin-1 oder Blockern seiner Rezeptoren die BNB abdichten, Tight Junction Proteine heraufregulieren und so mechanische Schmerzschwellen normalisieren (WP 3). Gleichzeitig werden die elektrophysiologischen Eigenschaften der Barrieren bei CCI analysiert: Hierbei fokussieren wir uns ex-vivo auf die epineuriale Barriere des Nervs unter Verwendung eines speziellen Ussingkammer-basierten Impedanzsystems (WP 4) und in-vitro auf die endoneurale Barriere durch Etablierung eines geeigneten Zellkulturmodells (WP 5). Hierbei wird auch die Signalübertragung untersucht, die die Barrierefunktion reguliert.

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: KFO 5001: Periphere Mechanismen von Schmerz und deren Rückbildung