Modellierung der Wiederabdichtung der peripheren Blut-Nerven- und der Blut-DRG-Schranken zur Schmerzlinderung bei Nervenverletzungen und komplexem regionalen Schmerzsyndrom (CRPS)

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Privatdozentin Dr. Susanne Marlen Krug; Professorin Dr. Heike Lydia Rittner; Dr. Magnus Schindehütte
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Anästhesiologie ; Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426503586

Periphere Nervenverletzungen sind mit einer Störung der Blut-Nerven-Schranke (BNB) verbunden. In FP1 haben wir den genauen Zeitpunkt des Auftretens von Schmerzen und ihrer Auflösung, ihre räumliche transkriptomische Signatur sowie die Undichtigkeit und Wiederabdichtung der neuronalen Barriere nach einer chronischen Nervenligatur (CCI) oder einer Bortezomib-induzierten Neuropathie (BIPN) detailliert charakterisiert. Die Barriereschäden sind bei CCI stärker und betreffen alle Barrieren; bei BIPN ist nur die perineuriale Barriere undicht. Die Öffnung und der Verschluss der Kapillaren für große bis mittelgroße Proteine verläuft parallel zum Schmerz und dessen Auflösung. In ähnlicher Weise sind das Gefäßsystem und CLDN5 in Hautbiopsien von Patienten mit akutem komplexen regionalen Schmerzsyndrom (CRPS) betroffen. In Pilotexperimenten mit MRTs der Dorsalwurzelganglien (DRG) wurde eine erhöhte neuronale Aktivität als Reaktion auf elektrische Stimulation und eine vermindert Barrieredichtigkeit bei einer Untergruppe von Patienten beobachtet. Wir haben in den Tiermodellen zwei Wege identifiziert, die die Wiederabdichtung der Barriere und die Schmerzauflösung beschleunigen: die lokale Anwendung von Netrin-1 und Resolvin D1 (RvD1), ein spezialisierter Proresolving-Mediator (SPMs). Beide stellen die Kapillarbarriere für Fibrinogen und/oder die Myelin- und Perineurialbarriere wieder her. Der Fibrinogenabbau wird außerdem durch abbauende Enzyme und Makrophagen vom Auflösungstyp unterstützt. Um diese Netzwerke und ihre verschiedenen zellulären Kompartimente mechanistisch zu verstehen, wollen wir unsere Erkenntnisse nun in ex vivo Nagetier- und Humanmodellen untersuchen und unsere Barriereforschung auf die Barriere des DRG ausweiten. Die ersten beiden Teilprojekte werden das zelluläre Ensemble und die Wege der Barriereabdichtung der perineurialen und endoneurialen Barriere als Teil der gesamten BNB unter Verwendung von Ratten- und Humannervenproben und primären Zellkulturen definieren, um multizelluläre Modelle zu erzeugen, die die BNB besser widerspiegeln (WP1 und WP2). WP3 wird die Blut-DRG-Schranke mit Endothelzellen und CD163+-Makrophagen nach Nervenverletzungen räumlich und zeitlich charakterisieren, die Barriere pharmakologisch manipulieren und Hyperalgesie mit Hilfe der oben erwähnten Wege lindern. WP4 wird die neurovaskuläre Kopplung des betroffenen DRG in vivo bei CRPS-Patienten während der Schmerzauflösung bzw. -persistenz mittels der neuartigen Bildgebungstechnik der funktionellen DRG-fMRI untersuchen. Zusammenfassend sollen die Ergebnisse dazu beitragen, Therapien zur Schmerzauflösung durch lokale Barriereabdichtung zu entwickeln und die MRT-Diagnose und Ergebnisvorhersage für Nervenverletzungen und CRPS zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: KFO 5001: Periphere Mechanismen von Schmerz und deren Rückbildung