Das metabolisch-induzierte epigenetische Gedächtnis als Regulator der myokardialen Stress-Antwort

• Antragsteller: Professor Dr. Lorenz Lehmann
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 451905847

Eine besondere Herausforderung der personalisierten Diagnostik und Therapie kardialer Erkrankungen sind die interindividuellen Unterschiede der Krankheitsverläufe und die individuell unterschiedlichen Risikofaktoren der Patienten. Ein zentraler Risikofaktor für kardiale Erkrankungen ist Übergewicht und die damit verbundenen systemischen Veränderungen, die unter dem Begriff ‚metabolisches Syndrom‘ zusammengefasst werden. Neben den genetischen Voraussetzungen, die jeder Patient von Geburt an mit sich bringt, durchläuft er eine Reihe krankheits- oder gesundheitsfördernder Phasen in seinem Leben (z.B. Phasen mit Übergewicht, Rauchen oder ausgeprägter sportlicher Aktivität). Durch diese individuelle Vorgeschichte wird möglicherweise die Reaktion des Herzens auf zukünftige Stresssituationen (z.B. Katecholamine) mit beeinflusst. Der zugrundeliegnde molekulare Mechanismus ist im Herzen nicht sicher nachgewiesen. Epigenetische Veränderungen können dazu führen, dass Geneaktivität schon so modifiziert ist, dass die Expression sich in Stresssituationen unterschiedlich verhält. Eine bestimmte Klasse genomischer Regionen, die Enhancer sind hierbei besonders interessant. Sie regulieren nicht nur die Transkription eines Gens, sondern können aufgrund der 3-dimensionalen Lagerung der DNA mit multiplen Genen interagieren. Zudem geht einer transkriptionellen Aktivierung immer eine Enhancer-Aktivierung zeitlich voraus. Sie kann also auch nachhaltig ohne direk-te Expressionsänderung (bzw. messbaren klinischen Phänotyp) aktiviert oder gehemmt sein. In Vorarbeiten haben wir Mäuse fettreich ernährt (HFD) und verglichen mit Mäusen die einen Wechsel von HFD auf normale Diät (HFLFD) durchlaufen haben. Wir konnten dann mittels Chromatin-Immunpräzipitation von aktiven Enhancern eine genomische Region identifizieren, die angeschaltet wird unter HFD und angeschaltet bleibt, auch wenn sich der Phänotyp (Überge-wicht) der Maus nach Wechsel von HFD auf LFD (normales Futter) wieder komplett normalisiert (Normalgewicht). In dieser Region liegen zwei Enhancer (Metabolic Enhancer 1 und 2; ME1/2) und ein kodierendes Gen (Id1). Mittels CRISPR/Cas9 haben wir ME1 und ME2 sowie Id1 gene-tisch in Kardiomyozyten deletiert. Konditionale Id1-Knockout-Mäuse zeigen im Alter von 4 Monaten eine reduzierte kardiale Funktion. Unklar ist, inwieweit ME1 (bzw. ME2) die Expression von Id1 regulieren und welche Folgen eine Dysregulation von Id1 im adulten Herzen unter Stressbe-dingungen hat. Ziel des vorliegenden Antrags ist es, die Rolle von ME1 und ME2 für dieses ‚epi-genetische Gedächtnis‘ in Kardiomyozyten näher zu untersuchen. Spezifische Ziele sind:1: Charakterisierung der konditionalen Knockoutlinien für E1-cKO, E2-cKO und Id1-cKO unter fettreicher Diät und bei katecholaminergem Stress.2: Identifizierung der proteo-genomischen Interaktionspartner von ME1 und ME23: Bedeutung einer Aktivierung des epigenetischen Gedächtnisses (ME1/2) in vivo für die Reaktion auf katecholaminergen Stress.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen