Selektive Deletion der Ataxia-telangiektasia mutiert Kinase (Atm) zur Analyse von Tumorheterogenität im Pankreaskarzinom

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Lukas Perkhofer
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 452061284

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) ist die vierthäufigste Krebs bedingte Todesursache in westlichen Industrieländern. Neuesten Hochrechnungen zu Folge könnte es bis zum Jahr 2030 die zweithäufigste vor Brust-, Prostata- und Darmkrebs werden. Unser Verständnis der dem PDAC zu Grunde liegenden Biologie hat sich kontinuierlich weiterentwickelt, nicht zuletzt basierend auf genetisch modifizierten Mausmodellen (GEMMs). Mit Hilfe dieser Modellsysteme konnte eine Vielzahl neuer Gene identifiziert werden, die eine Rolle in der Entwicklung und im Fortschreiten des PDAC spielen. Das PDAC ist durch seine ausgeprägte genetische Heterogenität gekennzeichnet, mit einigen klassischen Treibermutationen (driver-mutations) wie onkogenem Kras oder SMAD4 Verlust, und einer Vielzahl weiterer Treibermutationen (passenger mutations) wie ATM oder BRCA1/2, welche sich nur in Subgruppen finden. Ataxia-telangiektasia mutiert (ATM) ist eine Serin/Threonin Kinase, die in der Signalkaskade oberhalb von Tp53 agiert und Zielproteine involviert im Zellzyklusarrest, der DNA Reparatur und Apoptose phosphoryliert. Neueste Arbeiten konnten Aberrationen in ca. 8-18% der untersuchten humanen PDAC nachweisen, teilweise auch in der Keimbahn. In meinen Vorarbeiten habe ich mich mit den Folgen eines funktionellen ATM Verlusts in der Entwicklung des PDAC auseinandergesetzt. Diese Arbeiten basieren größten Teils auf einer konditionalen Atm knock-out Maus. Im Speziellen konnten unsere Untersuchungen zeigen, dass der Verlust von ATM mit einer signifikanten Zunahme von PDAC Vorläuferläsionen und einem deutlich aggressiveren biologischen Verhalten einhergeht. Darüber hinaus zeigen diese Tumoren eine akzelerierte Epithelial-mesenchymale Transition (EMT), genomische Instabilität und eine Zunahme des Stromaanteils. Daraus resultierend konnten wir neue Therapieansätze des Atm-defizienten PDAC etablieren, vorwiegend basierende auf synthetischer Letalität. Aufbauend auf diesen sehr vielversprechenden Vordaten zielt der vorliegende Antrag darauf ab die Bedeutung von Atm in der Entwicklung des PDAC detaillierter zu entschlüsseln. Dafür soll die Zellkompartiment spezifische Rolle von Atm zur Erhaltung der genomischen Integrität im Pankreas beleuchtet werden. Darüber hinaus sollen spezifische Trigger für die Entstehung von Dysplasie in der Abwesenheit von onkogenem Kras erforscht werden, wie beispielsweise das Vorhandensein einer Entzündung. Ziel ist es den vulnerabelsten Zelltyp im Pankreas herauszuarbeiten der zur malignen Transformation durch den Atm Verlust neigt. Dahingehend werden die aus der spezifischen Deletion von Atm resultierenden Tumorphänotypen im (i) azinären, (ii) duktalen oder (iii) Stamzell-Kompartiment detailliert charakterisiert. Dies soll sowohl im Kontext einer Entzündung (Pankreatitis) wie ohne erfolgen.Zusammengefasst soll der vorliegende Antrag entscheidend zum Verständnis der Zellkompartiment spezifischen Rolle von Atm in der Karzinogenese des PDAC beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Dr. Alica Beutel