Therapieresistenz beim Multiplen Myelom und Mantelzell-Lymphom – Untersuchungen zur Rolle aberranter CRL Ubiquitin Ligasen

• Antragsteller: Professor Dr. Florian Bassermann
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 452409123

Das Mantelzell-Lymphom (MCL) und das Multiple Myelom (MM) sind unheilbare reife B-Zell-Malignitäten mit einem mittleren Überleben von etwa 3-5 beziehungsweise 5 Jahren. Die schlechte Prognose resultiert aus frühen Rezidiven sowie Resistenzen gegen aktuelle gezielte Behandlungsmodalitäten. Zu diesen zählen B Zell Rezeptor-Signalweg Inhibitoren, Proteasom-Inhibitoren (PI) und immunmodulatorische Substanzen (IMiDs), deren anti-Tumor-Aktivitäten und Resistenzmechanismen funktionell eng mit dem Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) verbunden sind. Beide Entitäten zeigen bemerkenswerte Gemeinsamkeiten bezüglich ihres Therapieansprechens, insbesondere auf PIs und IMiDs. Eine gemeinsame Untersuchung erscheint daher sinnvoll. Unsere Vorarbeiten identifizierten die Ubiquitin-Ligase FBXO25 als neuen Tumorsuppressor im MCL und spezifizieren HAX1 als Substrat, für welches unsere Daten eine wichtige Funktion in der Signalübertragung von B-Zell-Rezeptoren sowie für die Sensitivität/ Resistenz von MCL-Zellen gegenüber Brutons Tyrosine Kinase (BTK)-gerichtete Therapien nahelegen. In einem weiteren Ansatz konnten wir die Ubiquitin-Ligase KLHL14 als Tumorsuppressor im MM und MCL identifizieren, dessen Verlust eine MM/MCL-spezifische Abhängigkeit darstellt. Interessanterweise konnten wir beobachten, dass die Behandlung mit PIs die KLHL14-Expression in PI-sensitiven Zellen und nicht in PI-resistenten Zellen wiederherstellt, was auf eine Beteiligung von KLHL14 an der Wirkung von PIs und an der Resistenz gegen diese Arzneimittel hinweist. Zudem haben wir Erkenntnisse über die molekulare Wirkungsweise von IMiDs gewonnen. Wir konnten zeigen, dass diese Medikamente mit einer spezifischen Funktion der Ubiquitin-Ligase CRBN in der Qualitätskontrolle und Chaperon-Funktion für Transmembranproteine der SLC-Familie (Solute Carrier Proteins) kompetieren. Als Konsequenz werden Proteine wie CD147/MCT1 sowie LAT1/CD98 nach IMiD-Behandlung destabilisiert, wodurch die anti-Tumor Aktivität von IMiDs vermittelt wird. Gleichzeitig zeigen wir, dass die persistierende Expression dieser CRBN-Klienten die IMiD-Resistenz vermittelt.Basierend auf diesen Daten planen wir in diesem Projekt (1) FBXO25 im Kontext der B-Zell-Rezeptor-Signalübertragung und der erworbenen Resistenz gegen B-Zell-Rezeptor- Therapien (z.B. Ibrutinib) in MCL zu charakterisieren, (2) die Tumorsuppressor-Funktion von KLHL14 im MM und MCL zu untersuchen und gleichzeitig dessen Rolle bei der Vermittlung der Resistenz gegen Proteasom-Inhibitoren zu entschlüsseln und (3) den Wirkmechanismus von IMiDs und die Resistenzentwicklung im MM und MCL auf der Grundlage der Plasmamembran-Protein-spezifischen Qualitätskontrolle und Chaperon-Aktivität von CRBN zu klären.Wir antizipieren, dass unser Ansatz ein mechanistisches Verständnis zur Rolle des Ubiquitin-Systems in der Therapieresistenz des MCL und MM liefert und neue therapeutische Zielstrukturen und Biomarker für refraktäre/rezidivierte MCL/MM Erkrankungen generieren wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen