Herkunft, Schicksal und Funktion von B-Zellen verschiedener Entwicklungsstufen in den Meningen.

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Gerd Meyer zu Hörste
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie ; Immunologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 452509166

Das zentrale Nervensystem (ZNS) wird vom Liquor cerebrospinalis (kurz: Liquor) und faserigen Membranen, den so genannten Hirnhäuten, umhüllt. Beide erfüllen immunologische Funktionen, aber die genaue Zusammensetzung und Funktion von Lymphozyten, die sich in diesen ZNS-assoziierten Grenzkompartimenten befinden, ist schlecht definiert. In eigenen früheren Untersuchungen haben wir drei entscheidende Beobachtungen gemacht: 1) die Zusammensetzung der Lymphozyten in jedem ZNS-assoziierten Grenzkompartiment ist einzigartig, 2) die homöostatische Dura, aber kein anderes Grenzkompartiment, enthält zahlreiche B-Zellen, 3) überraschenderweise enthält die gesunde Dura von Nagetieren im Pro-B-Zell-Stadium auch B-Zell-Vorläuferzellen. In weiteren Folgeexperimenten bestätigten wir die Tendenz der Dura, B-Zellen bei experimenteller Neuroinflammation zu beherbergen. Wir beobachteten auch, dass der Transkriptionsfaktor Bcl6 unerwartete Funktionen in Th17-Zellen erfüllt, indem er B-Zell-dominierte meningeale Entzündung fördert. Auf der Grundlage dieser Beobachtungen planen wir hier, den Ursprung, das Schicksal und die Funktion von B-Zellen und B-Zell-Vorläufern in den Meningen und im Knochenmark des Schädels zu verstehen. Die wichtigste technische Herausforderung in diesem Zusammenhang besteht darin, eine ortsspezifische Markierung und Modulation der B-Lymphozyten zu erreichen. In Vorbereitung des vorliegenden Antrags haben wir eine Markierung durch den Schädelknochen (‘trans-skull’) und in den Schädelknochen (‘intra-skull’) mit Farbstoffen und durch Photokonversion eines fluoreszenten Proteins in B-Zellen etabliert. Wir planen ferner eine ortsspezifische Depletion von B-Zellen. Mit diesem experimentellen "Werkzeugkasten" wollen wir nun untersuchen, ob meningeale B-Zellen und B-Zell-Vorläuferzellen direkt aus dem Knochenmark des Schädels oder aus sekundären lymphatischen Organen stammen und wohin sie aus den Meningen migrieren. Wir werden dann die funktionelle Relevanz von meningealen B-Zellen bei experimenteller Neuroinflammation testen, indem wir einen niedermolekularen Inhibitor über die trans-skull-Route applizieren und anti-CD20-B-Zell-depletierende Antikörper lokal injizieren. Schließlich wollen wir identifizieren, welche Mechanismen die meningeale Residenz von B-Zellen kontrollieren. Wir werden neue Kandidaten unter Verwendung eines neuen Kultursystems validieren. Zusammenfassend werden wir dadurch die Herkunft, das Schicksal und die Funktion von B-Zellen verschiedener Entwicklungsstufen in den Meningen untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen