Origin, fate, and function of meningeal mature and progenitor B cells.
Immunology
Clinical Neurology; Neurosurgery and Neuroradiology
Molecular and Cellular Neurology and Neuropathology
Final Report Abstract
Das übergeordnete Ziel meiner wissenschaftlichen Arbeiten ist ein integriertes Verständnis der Immunologie von Grenzkompartimenten des Gehirns - insbesondere den Meningen und des Liquors. Vormals wurden B-Zellen in der Dura Schicht der Meningen (Hirnhäuten) von uns und anderen zeitgleich erstmals beschrieben. Meningeale B-Zellen tragen vermutlich zur Pathophysiologie der Multiplen Sklerose (MS) und auch zu Varianten des Experimentelle Autoimmun Encephalomyelitis (EAE) Tiermodells der MS bei. Im vorliegenden Projekt untersuchten wir unter anderem welche Funktion die meningealen B-Zellen bei der EAE haben und woher die homöostatischen reifen B-Zellen und B-Zell- Vorläufer in den Hirnhäuten kommen bzw. wohin sie migrieren. Dies haben wir erfolgreich untersucht. Wir haben Th17-induzierte Neuroinflammation im Mausmodell tiefgehend in den Hirnhäuten und im Parenchym charakterisiert. Der deutlichste zelluläre Unterschied zwischen diesen Kompartimenten war, dass B-Zellen mit follikulärem Phänotyp ausschließlich in den Meningen lokalisiert waren. Korrespondierend zeigten meningeal lokalisierte, nicht aber parenchymale Th17-Zellen einen B-Zellunterstützenden Phänotyp und befanden sich in engem räumlichen Kontakt mit B-Zellen. Dieser bevorzugte B-Zell-Tropismus für die Meningen und die Bildung von ektopem lymphatischem Gewebe in den Hirnhäuten war teilweise von der Expression des Transkriptionsfaktors Bcl6 in Th17-Zellen abhängig. Eine Funktion von Bcl6 in Th17-Zellen konnte in vivo nachgewiesen werden und zeigte sich in der Induktion von B-Zell-unterstützenden Zytokinen, dem Auftreten von follikulären B-Zellen in den Meningen und dem Immunglobulinklassenwechsel im Liquor. Wir identifizierten daher die Induktion einer B-Zellunterstützenden meningealen Mikroumgebung durch Bcl6 in Th17-Zellen als einen Mechanismus, der meningeale B-Zell Akkumulation und Reifung in der Neuroinflammation kontrolliert. Ferner haben wir die weitere translationale Anwendung von Liquor-Analytik in der MS und der Identifikation von Differenzialdiagnosen vorangetrieben. Wir haben Liquor und Blut von Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (RRMS) kurz nach der peripheren Leukozytendepletion mit dem Anti-CD52-Antikörper Alemtuzumab im Vergleich zu unbehandelten RRMS- und Kontrollpatienten mittels Einzelzell-RNA-Sequenzierung analysiert. Wie für anti-CD52 Depletion durch Alemtuzumab erwartet, wurden die meisten Leukozyten-Populationen, einschließlich T-Zellen, synchron aus Liquor und Blut entfernt. Allerdings blieben überraschenderweise pDCs im Liquor erhalten, aber wurden aus dem Blut depletiert. Die Kompartimente Liquor und Blut sind also teilweise voneinander entkoppelt. Neurologische Manifestationen von autoimmunen Bindegewebserkrankungen (englisch: connective tissue disease (CTD)) sind selten und schwer zu diagnostizieren. Wir haben die Zusammensetzung der Immunzellen bei CTD-Patienten mit und ohne neurologische Manifestationen untersucht. Die Plasmazellen im Blut allein unterschieden die klinisch ähnlichen Entitäten N-CTD und MS mit hoher TrennschärfeDurchflusszytometrie von Grenzkompartimenten kann also die Diagnosestellung von neuro-immunologischen Erkrnakungen und insbesondere die Differenzialdiagnose der MS unterstützen. Ferner haben wir durch die Antragsunterstützung eine Reihe partiell mit dem Antragsthema zusammenhängende Publikationen veröffentlichen können. Insgesamt war der Antrag somit erfolgreich.
Publications
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Bcl6 controls meningeal Th17–B cell interaction in murine neuroinflammation. Proceedings of the National Academy of Sciences, 118(36).
Hartlehnert, Maike; Börsch, Anna-Lena; Li, Xiaolin; Burmeister, Miriam; Gerwien, Hanna; Schafflick, David; Heming, Michael; Lu, I.-Na; Narayanan, Venu; Strecker, Jan-Kolja; Kolz, Anna; Peters, Anneli; Wu, Gregory F.; Wiendl, Heinz; Sorokin, Lydia & Meyer, zu Horste Gerd
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Intraocular dendritic cells characterize HLA-B27-associated acute anterior uveitis. eLife, 10.
Kasper, Maren; Heming, Michael; Schafflick, David; Li, Xiaolin; Lautwein, Tobias; Meyer, zu Horste Melissa; Bauer, Dirk; Walscheid, Karoline; Wiendl, Heinz; Loser, Karin; Heiligenhaus, Arnd & Meyer, zu Hörste Gerd
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Intratumor heterogeneity and T cell exhaustion in primary CNS lymphoma. Genome Medicine, 14(1).
Heming, Michael; Haessner, Svea; Wolbert, Jolien; Lu, I.-Na; Li, Xiaolin; Brokinkel, Benjamin; Müther, Michael; Holling, Markus; Stummer, Walter; Thomas, Christian; Schulte-Mecklenbeck, Andreas; de Faria, Flavia; Stoeckius, Marlon; Hailfinger, Stephan; Lenz, Georg; Kerl, Kornelius; Wiendl, Heinz; Meyer, zu Hörste, Gerd & Grauer, Oliver M.
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Alemtuzumab treatment exemplifies discordant immune effects of blood and cerebrospinal fluid in multiple sclerosis. Journal of Neuroimmunology, 378, 578088.
Müller-Miny, Louisa; Heming, Michael; Lautwein, Tobias; Ruck, Tobias; Lu, I.-Na; Wiendl, Heinz & Meyer, Zu Hörste Gerd
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Supporting the differential diagnosis of connective tissue diseases with neurological involvement by blood and cerebrospinal fluid flow cytometry. Journal of Neuroinflammation, 20(1).
Heming, Michael; Müller-Miny, Louisa; Rolfes, Leoni; Schulte-Mecklenbeck, Andreas; Brix, Tobias J.; Varghese, Julian; Pawlitzki, Marc; Pavenstädt, Hermann; Kriegel, Martin A.; Gross, Catharina C.; Wiendl, Heinz & Meyer, zu Hörste Gerd
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Cell-mediated cytotoxicity within CSF and brain parenchyma in spinal muscular atrophy unaltered by nusinersen treatment. Nature Communications, 15(1).
Lu, I.-Na; Cheung, Phyllis Fung-Yi; Heming, Michael; Thomas, Christian; Giglio, Giovanni; Leo, Markus; Erdemir, Merve; Wirth, Timo; König, Simone; Dambietz, Christine A.; Schroeter, Christina B.; Nelke, Christopher; Siveke, Jens T.; Ruck, Tobias; Klotz, Luisa; Haider, Carmen; Höftberger, Romana; Kleinschnitz, Christoph; Wiendl, Heinz ... & Meyer, zu Horste Gerd
