Untersuchungen zu Aktin-vermittelten Prozessen in der Thrombozytenproduktion und -funktion: Studien in konditionalen knockout Mausmodellen

• Antragsteller: Professor Dr. Markus Bender
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 452622720

Thrombozyten entstehen durch Abschnürungen von Knochenmarks-Megakaryozyten. Thrombozytenadhäsion, -aktivierung und -aggregation an einer verletzten Gefäßwand sind essenziell für die Hämostase, können jedoch unter pathologischen Bedingungen zu thrombotischen Erkrankungen, wie z.B. Schlaganfall und Herzinfarkt führen. Das Zytoskelett und seine dynamischen Umstrukturierungen sind von zentraler Bedeutung bei den finalen Schritten der Thrombozytopoese sowie bei der Formveränderung von Thrombozyten nach Aktivierung. Mutationen in wichtigen Zytoskelettproteinen führen zu erhöhten Blutungsneigungen, was zeigt, dass der zytoskelettalen Integrität von Thrombozyten bei der Hämostase eine zentrale Bedeutung zukommt. Jedoch sind die zugrunde liegenden Mechanismen nur unzureichend verstanden.Im vorliegenden Projektantrag werden drei Aspekte von Aktin-vermittelten Prozessen in der Thrombozytenproduktion und -funktion untersucht: (I) ADAP-, WASP-, Pfn1-, und Arp2/3-defiziente Mäuse weisen eine Thrombozytopenie und eine ektopische Freisetzung von proplatelet-artigen Partikeln in das Knochenmark auf. Der Grund für die ektopische Freisetzung der proplatelets in das Knochenmark dieser Mauslinien ist noch nicht vollständig geklärt. In diesem Projektteil soll untersucht werden, ob es eine Achse von Aktin-regulierenden Proteinen gibt, die für eine gerichtete Ausbildung von proplatelets in den Blutstrom verantwortlich ist. (II) Ferner soll die grundsätzliche Frage beantwortet werden, welche Rolle lamellipodiale Strukturen in der Thrombozytenfunktion einnehmen. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass Thrombozyten, die keine Lamellipodien bilden konnten, eine normale hämostatische Funktion und Thrombusbildung aufweisen. Jedoch ist bislang unklar, ob diese Strukturen in anderen Thrombozyten-abhängigen Prozessen eine Rolle spielen. (III) Der WASH-Komplex trägt mittels Arp2/3-abhängiger Aktinnukleation zum Vesikeltransport bei. Erste vorläufige Daten zeigen, dass die WASH Untereinheit Strumpellin eine wichtige Rolle bei der Expression des thrombozytären Integrins alphaIIb beta3 einnimmt. Es soll in diesem Versuchsteil der Hypothese nachgegangen werden, dass Strumpellin eine wichtige Rolle im Integrin Recycling einnimmt. Daher werden Megakaryozyten und Thrombozyten von Strumpellin-defizienten Mäusen untersucht, um mehr Erkenntnisse über die Funktion des Zytoskeletts und dessen Regulation bei der Internalisierung von Proteinen und im endosomalen Signalweg zu erhalten.Die gewonnenen Erkenntnisse können zu einem besseren Verständnis über die Rolle des Zytoskeletts in der Thrombozytopoese und der Thrombozytenfunktion beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen