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Rekodierung des SARS-CoV-2-Genoms - Ein multidisziplinärer Ansatz zur Entwicklung von attenuierten Coronavirus-Lebendimpfstoffen

Fachliche Zuordnung Virologie
Förderung Förderung von 2020 bis 2024
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 453012513
 
Erstellungsjahr 2025

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die Entwicklung von Lebendimpfstoffen (LAVs) stellt einen vielversprechenden Ansatz dar, insbesondere im Hinblick auf neu auftretende SARS-CoV-2-Varianten und die Reduzierung der Virusübertragung. Zwar sind die aktuellen Impfstoffe wirksam bei der Verhinderung schwerer Krankheitsverläufe, jedoch induzieren sie keine starke mukosale Immunität in den oberen Atemwegen, die entscheidend für die Verhinderung von Virusausscheidung und -übertragung ist. Um dieses Problem anzugehen, konzentriert sich die Forschung auf die Entwicklung von genetisch modifizierten LAVs, die breitere und robustere Immunantworten hervorrufen können. In diesem Projekt wurden mehrere LAV-Kandidaten wurden durch Neukodierung des SARS- CoV-2-Genoms mittels „Codon Pair Deoptimization“ (CPD) oder der sogenannten „One-to- Stop“ (OTS)-Codon-Neukodierung entwickelt. Beide Methoden verändern die virale Sequenz, ohne die produzierten Proteine zu beeinflussen. Dies ermöglichte die Schaffung von LAVs wie sCPD9, OTS-206 und OTS-228, die ihre immunogenen Eigenschaften beibehalten, aber stark abgeschwächt sind. Diese Impfstoffe wurden intranasal verabreicht, was den natürlichen Infektionsweg besser nachahmt und eine mukosale Immunität induziert. In präklinischen Studien zeigten diese Impfstoffe genetische Stabilität, Sicherheit und Wirksamkeit, indem sie starke Immunantworten mit minimalen Nebenwirkungen hervorriefen. Zu den wichtigen Modifikationen gehörte auch die Entfernung der Furin-Spaltstelle (FCS) im Spike-Protein, was das Risiko einer Übertragung des Impfstoffvirus eliminierte, während der starke Immunschutz erhalten blieb. Diese LAVs wurden in Tiermodellen wie Syrischen Hamstern und K18-hACE2-Mäusen getestet, die anfällig für SARS-CoV-2 und COVID-19- ähnliche Erkrankungen sind. Insbesondere sCPD9 und OTS-228 zeigten hervorragende Sicherheitsprofile, ohne nachweisbare Übertragung zwischen geimpften und ungeimpften Tieren, und boten einen breiten Schutz gegen Varianten wie Alpha, Beta, Delta, Omikron BA.2, BA.5 und XBB.1.5. Darüber hinaus führte eine einzige intranasale Dosis dieser Impfstoffe zu sterilisierender Immunität, was bedeutet, dass geimpfte Tiere vollständig vor einer Infektion geschützt waren und das Virus nicht weiter verbreiten konnten. Die Forschung zeigte außerdem, dass LAVs zu einer schnellen Viruselimination, einer Verringerung von Gewebeschäden und einer starken Aktivierung von Gedächtnis-T-Zellen führten, was nicht nur Schutz vor den ursprünglichen SARS-CoV-2-Stämmen, sondern auch eine Kreuzneutralisation bei neueren Varianten ermöglichte. Wichtig ist, dass diese LAVs auch als Plattformtechnologien für die schnelle Anpassung an andere neu auftretende Viren dienen könnten. Aufgrund ihrer einfachen Produktion und der starken mukosalen Immunantworten bieten sie ein wertvolles Instrument für die Vorbereitung auf zukünftige Pandemien. Im Vergleich zu intramuskulär verabreichten Impfstoffen wie mRNA- und adenovirusbasierten Impfstoffen zeigten die LAVs eine überlegene Wirksamkeit bei der Reduzierung der Virusübertragung und der Induktion einer langanhaltenden Immunität. Zusammenfassend stellt die Entwicklung dieser Lebendimpfstoffe gegen SARS-CoV-2 einen bedeutenden Fortschritt im Kampf gegen COVID-19 dar. Durch ihren breiten Schutz gegen Varianten, die Verhinderung der Übertragung und ihr Potenzial als Grundlage für Impfstoffe gegen andere Krankheitserreger könnten LAVs eine entscheidende Rolle bei der Kontrolle von COVID-19 und zukünftigen viralen Bedrohungen spielen.

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