Funktionelle und therapeutische Relevanz des Transkriptionsfaktors c-Rel im Pankreaskarzinom

• Antragsteller: Professor Dr. Hana Algül
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Biochemie ; Pathologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 453134213

Entzündungsprozesse und Krebsentstehung sind über Transkriptionsfaktoren der NF-κB/Rel Familie eng miteinander verbunden. Zahlreiche Studien belegen die Bedeutung dieses Signalwegs und der assoziierten Kinasen und Rezeptoren für die Entstehung des Pankreaskarzinoms. Über diese spezifische Funktion hinaus übt dieser Signalwege pleiotrope Einflüsse auf andere „pathways“ aus. Unter Anwendung neuer gentechnologischer Methoden lassen sich neben grundlagenwissenschaftlichen Erkenntnissen auch Einblicke in die therapeutische Relevanz dieser Transkriptionsfaktoren gewinnen.Unsere bisherigen Untersuchungen belegen, dass die einzelnen Transkriptionsfaktoren RelA und RelB eine wichtige Rolle in der Karzinogenese der Bauchspeicheldrüse spielen. c-Rel wurde dagegen bisher eher im Zusammenhang mit hämatologischen Malignomen untersucht. Im Gegensatz zu RelA und RelB gibt es wenig Erkenntnisse zur Funktion von c-Rel in soliden Tumoren. Dies liegt vornehmlich daran, dass c-Rel bisher nicht im Fokus solider Tumore stand. Aus diesem Grund haben wir in diesem vorliegendem Antrag frühere Studien zusammengefasst, die eine mögliche Rolle von c-Rel in soliden Tumoren nahe legen. Außerdem zeigen wir in Vorarbeiten, dass c-Rel eine wichtige Funktion in der Regulation solider Tumoren einnimmt. Insbesondere zeigen wir auf, dass das Verständnis der c-Rel Funktion möglicherweise therapeutische Optionen eröffnet. Durch die Verwendung verschiedener Mausmodelle für das Pankreaskarzinom zeigen wir, wie die Rel-Überexpression das Gesamtüberleben verringert. Des Weiteren konnte in Maus-Transplantationsexperimenten dokumentiert werden, dass eine c-Rel-Überexpression die Entstehung von Metastasen befördert. Mit Hilfe weiterer Mausmodelle wollen wir nun in diesem Antrag die Bedeutung der c-Rel-Funktion für die Karzinogenese und Metastasierung des Pankreaskarzinoms herausarbeiten. Unter anderem werden dabei bereits in Zucht befindliche konditionale c-Rel-Knockout-Mäuse von zentraler Bedeutung sein. Parallel dazu wollen wir in vivo und in vitro Experimente vornehmen, anhand derer die Funktionen von c-Rel sowohl mechanistisch als auch molekular analysiert werden. Dazu haben wir bereits namhafte Gruppen für die Zusammenarbeit gewinnen können. Zusammenfassend legen wir einen Antrag vor, in dem wir die Rolle des NF-κB-Transkriptionsfaktors c-Rel im Pankreaskarzinom im Detail studieren werden. Schließlich wollen wir unter Zuhilfenahme verfügbarer c-Rel-Inhibitoren neue therapeutische Strategien zur Behandlung des Pankreaskarzinoms definieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Spanien, USA
• Kooperationspartner: Professor Dr. Mazda Adli; Professor Dr. Bruno Sainz Anding, Ph.D.