Kausale Rolle des Gallensäuremetabolismus durch das Mikrobiom bei Dickdarmkrebs

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Clavel
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Mikrobielle Ökologie und Angewandte Mikrobiologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 453229399

Das intestinal Mikrobiom des Menschen wird mit der Entstehung von Dickdarmkrebs (DDK) in Verbindung gebracht. Die erhöhte Inzidenz von DDK in Ländern mit einem „westlichen“ Lebensstil wird mit ungünstigen Ernährungsgewohnheiten sowie mit Veränderungen der Darmmikrobiota erklärt. Epidemiologische und mikrobiologische Studien haben auf den Zusammenhang zwischen der Ernährung (z.B. erhöhtem Fett- und Rotfleischkonsum) und der Häufigkeit von DDK hingewiesen, und weisen gleichzeitig auf Gallensäuren und deren Metabolisierung durch Darmbakterien als zugrundeliegenden Mechanismus hin. Es gibt jedoch bis jetzt kaum experimentelle Daten, die diesen Zusammenhang belegen. Basierend auf (i) unseren vorläufigen Ergebnissen, die ernährungsinduzierte Verschiebungen im Mikrobiom in Verbindung mit einer Verschlechterung der Pathologie in dem einzigartigen APC1311/+ Schweinemodell für DDK zeigen, und (ii) einer einmaligen Sammlung von Bakterienstämmen aus dem Schweinedarm werden wir im vorliegenden Projekt neue mechanistische Einblicke in die kausale Rolle von sekundären Gallensäuren bei DDK mittels fäkalen Mikrobiota-Transfers und definierter Bakteriengemeinschaften liefern. Für gezielte Kolonisationsstudien werden wir keimfreien Mausmodellen verwenden, um funktionelle Konsequenzen für das Darmepithel zu definieren. Eine Kombination molekularer Methoden, einschließlich Mikrobiota und Einzelzell-RNA-Sequenzierung, sowie metabolische Profilierung werden verwendet, um auf Veränderungen einzugehen, die das mikrobielle Ökosystem und die Pathophysiologie des Wirts beeinflussen. Diese präklinischen Versuche sind essentiell dafür, die kausale Rolle der sekundären Gallensäurenproduktion bei der Entwicklung von DDK endgültig zu demonstrieren. In einem abschließenden Schritt werden wir Phagen in kontinuierlichen Kultursystems untersuchen, die auf sekundäre Gallensäure produzierende Bakterienstämme abzielen, um sowohl ein mechanistisches Verständnis für die mikrobielle Ökologie des Gallensäurestoffwechsels zu gewinnen, als auch neue Interventionsstrategien zu erkunden. Zusammenfassend wird dieses Projekt wichtige Erkenntnisse über die Funktion des Darm-Mikrobioms bei Darmkrebs unter Verwendung innovativer präklinischer Modelle liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen