Einfluss von YBX1 auf die Genexpression und Translation bei akuter myeloischer Leukämie (AML)

• Antragsteller: Professor Dr. Florian Heidel
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 453491106

Die Persistenz maligner Klone nach zytotoxischer oder zielgerichteter Therapie ist ein Hauptgrund für das schlechte Überleben von Patienten mit hämatologischen Neoplasien. Obwohl der Grossteil der Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) nach Abschluss der Chemotherapie eine Vollremission erreichen, kommte es bei vielen zu einem Rückfall aufgrund verbliebener maligner Zellen. Nach Abschluss der Behandlung können diese Zellen erneut einen kompetitiven Vorteil gegenüber den normalen hämatopoetischen Zellen in der Knochenmarknische erreichen und damit die Erkrankung wiederkehren. Strategien, die zielgerichtet den kompetitiven Vorteil der malignen Zellen reduzieren ohne die normalen Blutzellen zu hemmen sind daher dringend notwendig. Kürzlich konnte unsere Gruppe das Molekül YBX1 als Effektor der Janus-Kinase 2 (JAK2) identifizieren und hier als Regulator des mRNA-splicing in der Erhaltung von JAK2-abhängigen Signalwegen. Bemerkenswerter Weise sind JAK2-mutierte Zellen nicht primär von YBX1 abhängig, jedoch kann die genetische Inaktivierung von YBX1 diese Zellen gegenüber JAK-Inhibitoren sensitivieren.Im Gegensatz hierzu zeigte sich bei der Analyse von publizierten Datensätzen des Achilles Projekts (Broad Institute) eine generelle Abhängigkeit von Krebs-Zelllinien von YBX1, welche bei Zelllinien aus hämatologischen Neoplasien und speziell AML-Linien noch deutlich stärker ausgeprägt erschien. Wir konnten diese Abhängigkeit im Vergleich zu anderen Kälteschock-Proteinen mittels CRISPR-Cas9 Technologie funktionell validieren und einen Einfluss auf das Kompetitionsverhalten von AML-Zellen feststellen. Dieser Einfluss auf die Proliferation von AML Zellen konnten in mehreren AML Zelllinien und verschiedenen in vivo AML Modellen bestätigt werden. Transcriptom-Analysen zeigten eine YBX1-abhängige Deregulation von Genen, die für Translation und Elongation eine Rolle spielen.In unserem Arbeitsprogramm wollen wir die funktionelle Rolle von YBX1 auf Leukämie-Stammzellen in einem konditionalen Mausmodell bestätigen. In präklinischen Xenograft Modellen (Patient-derived xenografts; PDX) werden wir speziell das kompetitive Verhalten von YBX1 defizienten Zellen untersuchen. Dieser Ansatz wird durch die Testung von pharmakologischen Verbindungen komplementiert, welche potentielle Hemmstoffe der YBX1 Funktion darstellen. Darüber hinaus werden wir die Mechanismen der YBX1-Abhängigkeit untersuchen. Dies wird durch ‚Polysom-Profiling‘ und Proteom Analysen erfolgen. Durch CRISPR-Cas9 mediierte Genom-Editierung werden wir relevante Effektoren von YBX1 in AML Zellen identifizieren und validieren.Zusammenfassend ist es unser Ziel die relevante YBX1 Abhängigkeit von AML Zellen in präklinischen Modellen zu bestätigen, gefolgt von einer mechanistischen Anlayse von YBX1 Funktion und dessen Effektor-Molekülen. Unser Ansatz kann daher perspektivisch zur zielgerichteten Elimination von persistierenden Leukämiezellen in der AML beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen