Primäre Zahndurchbruchsstörung bei heterozygoten PTH1-Rezeptormutationen: Generierung und Charakterisierung von Zellmodellen klinisch nachgewiesener Mutanten und Entwicklung eines Therapiekonzeptes.

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Martin Eigenthaler; Privatdozentin Dr. Marietta Herrmann
• Fachliche Zuordnung: Zahnheilkunde; Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 453600987

Der Durchbruch von Zähnen in die Mundhöhle erfordert kontrollierte Knochenumbauvorgänge, welche entscheidend durch Osteoblasten, periligamentäre Zellen des Zahnhalteapparates und residente mesenchymale Stammzellen gesteuert werden. Die nicht-syndromale, primäre Zahndurchbruchsstörung (primary failure of eruption, PFE) hat ihre Ursache im Vorliegen heterozygoter Mutationen des Parathormon Rezeptors Typ1 (PTH1R), welcher in hoher Dichte auf den eingangs erwähnten Zellen exprimiert wird. Zellbiologische Charakterisierungen wurden bislang an wenigen ausgewählten Mutanten durchgeführt und zeigten, dass ihre Funktion vermindert oder vollständig inaktiv ist, jedoch sind Interaktionen mit dem Wildtyp-Rezeptor sowie mögliche zellbiologische Effekte im heterozygoten Kontext weitgehend unerforscht. Der vorliegende Antrag wird heterozygote Zellmodelle basierend auf am Zahndurchbruch direkt beteiligter Primärzellen sowie Zelllinien mittels Crispr/Cas9 Technik generieren und charakterisieren. Schwerpunkt sind dabei die zelluläre Lokalisation von PTH1R Wildtyp und Mutante, die biochemische und Analyse PTHregulierter Signalwege und deren epigenetische Konsequenzen sowie mögliche Auswirkungen auf das Gesamt-Proteom sowie die zellbiologische Untersuchung von Zellproliferation und Zelldifferenzierung. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen wird ein Konzept durch gezielte Aktivierung veränderter PTH-Funktionen entwickelt mit dem Ziel, die bislang nicht zu korrigierende primäre Zahndurchbruchstörung pharmakologisch zu therapieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Chase Beisel; Dr. Andreas Schlosser; Dr. Hariharan Subramanian; Professor Dr. Elmar Wolf