Die Rolle des stress-regulierten Risikofaktors FKBP51 als neuartiger zentraler Regulator der metabolischen (Dys-) Funktion

• Antragsteller: Dr. Nils Gassen; Privatdozent Mathias V. Schmidt, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Biologische Psychiatrie ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 453645443

Eine adaptive zelluläre und physiologische Antwort auf externe oder interne Stressoren erfordert eine koordinierte Stressreaktion, welche unter anderem den Energiehaushalt und vor allem die Glukosehomöostase im Körper steuert. Dies bedarf einer komplexen physiologischen Regulation mehrerer Organsysteme, um Veränderungen in der Umgebung zu erfassen, sie zu integrieren und adäquat darauf zu reagieren. Die Regulation dieser homöostatischen Systeme hängt von vielen gemeinsamen Umwelt- und genetischen Faktoren ab, wobei die Manipulation eines Faktors gleichzeitig das Stressbewältigungsverhalten, das Körpergewicht und den Blutzucker beeinflussen kann. Die Identifizierung solcher gemeinsamer Faktoren kann sich bei der Behandlung stressbedingter Komorbiditäten, wie beispielsweise psychiatrischen Störungen, Fettleibigkeit und Diabetes, als sehr vorteilhaft erweisen. In diesem Zusammenhang wurde kürzlich das FK506-Bindungsprotein 51 (FKBP51) als vielversprechendes therapeutisches Ziel für stressbedingte psychiatrische Störungen und Stoffwechselerkrankungen identifiziert. FKBP51 ist sehr stark im Hypothalamus exprimiert und reguliert, einer Hirnregion die zentral für die Metabolismuskontrolle ist. Eine funktionale Analyse der FKBP51-Funktion im Hypothalamus in Bezug auf metabolische Prozesse wurde bisher aber nicht durchgeführt. FKBP51 ist ein potentieller molekularer Knotenpunkt, der die Stressreaktion mit der homöostatischen Autophagie in Verbindung bringt. Autophagie ist ein katabolischer Prozess zum Abbau von fehlgefalteten oder aggregierten Makromolekülen und Organellen in Zellen. Aufgrund seiner vorgeschalteten Regulatoren wie AMPK und mTOR wird die Autophagie stark durch Nährstoffe oder Hungern kontrolliert und hat einen großen Einfluss auf den Metabolismus. Es wurde berichtet, dass die Glucocorticoid-Signalkaskade die Autophagiekapazität beeinflusst und dass FKBP51 die Homöostase und den Metabolismus autophagie-abhängig modulieren kann. Basierend auf neuen Erkenntnissen und unseren unpublizierten, präliminären Vorarbeiten vermuten wir, dass hypothalamisches FKBP51 als zentraler Regulator für stressbedingte metabolische Phänotypen fungiert. Wir nehmen an, dass bestimmte neuronale Populationen in hypothalamischen Nuclei wie dem VMH und ARC auf unterschiedliche Weise zu den stressbedingten und FKBP51-vermittelten Stoffwechselergebnissen durch Induktion von Autophagie beitragen. Das Hauptziel dieses Antrags besteht daher darin, molekulare, zelluläre, neuronale und physiologische Ansätze zu kombinieren und das Wissen über die Rolle von FKBP51 bei der Vermittlung der metabolischen Auswirkungen von Stressexpositionen in hypothalamischen Nuclei zu erweitern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen