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Projekt
Geschlechtsspezifische Reaktionen von Monozyten auf infektiöse Herausforderungen
Antragstellerin
Professorin Dr. Hannelore Lotter
Fachliche Zuordnung
Immunologie
Förderung
Förderung seit 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 429191104
Angeborene Immunzellen, wie die klassischen Monozyten, spielen eine Schlüsselrolle bei der Infektionskontrolle und der frühen Antigenerkennung, der Voraussetzung für eine Impfung. Sexualhormone modulieren die Immunreaktionen auf zellulärer Ebene, und Androgenen wird allgemein eine immunsuppressive Rolle zugeschrieben. Ihr Einfluss auf Monozyten ist jedoch unklar, und es gibt zahlreiche Belege für ihre spezifische Rolle bei der Immunität. In einem Mausmodell der hepatischen Amöbiasis, einer klassischen männlich-parasitären Erkrankung bei Mensch und Maus, erfolgt die Leberschädigung durch eine überschiessende Rekrutierung und Aktivierung klassischer entzündlicher Monozyten. Dieser Prozess wird durch ihre Produktion von Chemokinen wie CXCL1, das andere angeborene Immunzellen mit immunpathologischem Potenzial rekrutiert, noch verstärkt. Wir fanden heraus, dass Androgene die Produktion von CXCL1 durch Monozyten murinen und menschlichen Ursprungs steigern. Die zugrunde liegenden Androgen-Signalwege in Monozyten sind jedoch bisher unbekannt. Ein genaueres Verständnis der Wirkungsweise von Androgenen auf Monozyten könnte auch zu einem besseren Verständnis ihrer Rolle bei der Impfung beitragen, auf die Frauen oft stärkere Reaktion zeigen. Die Antigenaufnahme und -präsentation durch Monozyten erfolgt durch Fc-gamma-Rezeptoren (FcGR), insbesondere FcGRI. Sowohl bei Menschen als auch bei Mäusen ist die FcGRI-Expression auf klassischen Monozyten bei Männern signifikant geringer als bei Frauen, und dieser Geschlechtsunterschied ist bei Stimulation sogar noch ausgeprägter. Auf der Grundlage dieser Befunde schlagen wir vor, die durch Androgene aktivierten Signalwege in Monozyten in vitro zu charakterisieren, und zwar mit Hilfe einer Vielzahl spezifischer Blockierungsansätze, unterstützt durch Transkriptomanalysen androgenbehandelter Monozyten. Darüber hinaus werden wir die spezifische Rolle von Androgenen auf Monozyten in murinen Impfmodellen sowie in einer menschlichen Impfstoffkohorte untersuchen. Wir stellen die Hypothese auf, dass Androgene selektiv sowohl aktivierende als auch unterdrückende Monozytenfunktionen regulieren, und dass die Identifizierung der zugrundeliegenden kritischen molekularen Signalwege die Grundlage für die Entwicklung zukünftiger therapeutischer Ansätze bilden könnte, die monozytenbedingte Nachteile bei Männern bei verschiedenen Krankheiten ausgleichen würden.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
