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Projekt
Untersuchung von miR-125b-Zielgen ARID3A in der Pathogenese der myeloischen Leukämie bei Down-Syndrom
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Kinder- und Jugendmedizin
Kinder- und Jugendmedizin
Förderung
Förderung seit 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 453925335
Die myeloische Leukämie bei Down-Syndrom (ML-DS) ist durch die Triade von Trisomie 21, fetalen Ursprung und Mutationen in GATA1 (GATA1s-Mutationen) gekennzeichnet. Wir haben zuvor festgestellt, dass Mitglieder des miR-99a~125b-Tricistrons (miR-125b-2, miR-99a und let-7c) auf Chromosom 21 in ML-DS überexprimiert sind, wobei ihre Beteiligung an Pathogenese und Progression der Erkrankung in Kooperation mit GATA1s unklar blieb. Unter Verwendung eines fluoreszenzbasierten lentiviralen Barcoding-Systems zur Analyse genetischer Interaktionen in geneditierten hämatopoetischen Stamm-/Progenitorzellen der fetalen Leber (FLCs) beobachteten wir, dass die Kombination von Gata1s und miR-125b synergistisch die Proliferation unreifer megakaryozytärer Vorläuferzellen in vitro erhöht und in der Entstehung von Leukämien in vivo resultiert. Andere Mitglieder des miR-99a~125b-Tricistrons induzierten solche Effekte weder allein noch in Kombination. Durch integrative Analyse eines shRNA-basierten positiven Selektions-Screenings und Genexpressionsprofilen nach Ein- und Ausschalten von miR-125b in Gata1s-FLCs identifizierten wir Arid3a als Hauptzielgen von miR-125b, das die Synergie mit Gata1s fördert. ARID3a (AT-Rich Interaction Domain 3A; alias: Bright) ist ein Transkriptionsfaktor, der eine Vielzahl von Prozessen reguliert, einschließlich der embryonalen Entwicklung und der frühen Hämatopoese.Das Ziel dieses Projekts ist es, die Funktion von ARID3a bei der fetalen Hämatopoese zu verstehen und seine Rolle bei der Pathogenese von myeloischen Leukämie zu klären - insbesondere die Synergie mit Gata1s bei TAM und ML-DS. Dieses Ziel soll erreicht werden, indem (1) Arid3a als direktes Ziel von miR-125b und Kooperationspartner von Gata1s bei der Leukämogenese etabliert, (2) die Rolle von ARID3A in der normalen und malignen Hämatopoese in vitro und in vivo untersucht und (3) die molekularen Funktionen und das Interaktionsnetzwerk von ARID3A mit modernsten Technologien aufgedeckt wird.Unser neu entwickeltes murines Gata1s-Präleukämiemodell bietet uns zusammen mit unserer patient-derived xenograft (PDX) Biobank neue, zuvor nicht verfügbare Möglichkeiten, um dieses Ziel zu erreichen. Mit diesen Ressourcen können wir einen entscheidenden Schritt zum Verständnis der epistatischen Koordination der Hämatopoese und Onkogenese durch Wechselwirkungen zwischen proteinkodierenden und nichtkodierenden Genen beitragen.
DFG-Verfahren
Sachbeihilfen
