Identifizieren eines parakrinen, von Fibroblasten sezernierten, Botenstoffs, der fetale alveoläre Zellen stimuliert und so die perinatale Umstellung der Lungenfunktion optimiert.

• Antragsteller: Professor Dr. Ralf Hoffmann; Professor Dr. Ulrich H. Thome
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 454012436

Frühgeborene stellen die größte Kinderpatientengruppe und damit eine enorme gesellschaftliche Herausforderung dar. Die unreife Lunge der Frühgeborenen führt häufig zu Atemnot, was mit einer signifikanten Morbidität verbunden ist. Die Behandlung der pulmonalen Komplikationen ist hauptsächlich symptomatisch, unspezifisch und mit unerwünschten Nebenwirkungen assoziiert. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit, neue therapeutische Strategien zu entwickeln, die eine Stimulation der Lungenreife zum Ziel haben. Parakrine Signale durch Zellen des Lungenmesenchyms stimulieren die Alveolarfunktion, wie z. B. die Surfactantsekretion, jedoch sind die dafür verantwortlichen Komponenten bisher nicht bekannt. In unseren Vorarbeiten konnten wir eine neue Funktion des durch Lungenfibroblasten-konditionierten Mediums (LF-CM) nachweisen, die Stimulation des epithelialen Natriumtransports und der ENaC Genexpression. Der gerichtete Natriumtransport ist eine zentrale Funktion der Lungenepithelzellen und ermöglicht die pulmonale Flüssigkeitsabsorption während der Geburt und damit die Umstellung auf Luftatmung. Dieser Vorgang ist bei Frühgeborenen beeinträchtigt und wird möglicherweise durch das LF-CM verbessert. In dem beantragten Projekt ist es daher unser Ziel die parakrinen Faktoren zu identifizieren, die zur Erhöhung des Natriumtransports führen. Der Versuchsaufbau beinhaltet die Bindung und Trennung der Faktoren mittels HPLC unter Verwendung eines 4-dimensionalen Trennungsschemas, gefolgt von der massenspektrometrischen Bestimmung der Faktoren und Bestätigung durch synthetische Verbindungen. Die Wirkung auf die ENaC Genexpression wird mit jeder gewonnenen LF-CM Fraktion überprüft. Außerdem ist geplant ein schnelleres und robusteres Auswertverfahren zur Überprüfung der biologischen Wirksamkeit zu etablieren. Eine weitere Strategie beinhaltet die vergleichende Transkriptomanalyse von Zellen die durch LF-CM stimuliert werden und nicht-responsiblen Zelltypen, um so differentiell regulierte Signalwege zu bestimmen. Des Weiteren wollen wir die involvierten Signalwege charakterisieren, um neue Strategien zur verbesserten Anpassung der Lunge bei Frühgeborenen zu erreichen. Die Bestimmung der Faktoren und Signalwege wird es Forschern in unserer oder anderen Gruppen ermöglichen die dringend notwendigen neuartigen Therapieansätze mit optimierten Wirkungsprofil zu entwickeln und so die langfristige Gesundheit der Frühgeborenen zu verbessern. Außerdem könnten sich auch neue Ansätze für das Lungenversagen Erwachsener ergeben, z.B. auch bei COVID-19 Pneumonie mit ihrem extem gestörten pulmonalen Wassertransport. Das gemeinsame Unterfangen der neonatologischen Forschungsgruppe und des Instituts für Bioanalytische Chemie in Kooperation mit dem Institut für Molekulare Biochemie und dem Max Planck Institut für Herz-und Lungenforschung in Bad Nauheim werden eine erfolgreiche Umsetzung des Projekts innerhalb des geplanten Zeitraums ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Dr. Mandy Laube; Professor Rory Edward Morty, Ph.D.; Professor Dr. Torsten Schöneberg