Neue TNFα-basierte Strategien zur Bekämpfung von Immunevasion für Patienten mit diffusem intrinsischem Ponsgliom
Hämatologie, Onkologie
Kinder- und Jugendmedizin
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Diffuse Mittelliniengliome (DMG) sind hoch aggressive Hirntumoren, die bei Kindern und jungen Erwachsenen auftreten. Zum jetzigen Zeitpunkt ist die palliative Radiotherapie die einzige therapeutische Option für diese Patienten, daher besteht ein großer Bedarf an neuen therapeutischen Strategien. Während die Immuntherapie einen revolutionären Ansatz für die Behandlung von soliden Tumoren darstellt, hat diese keinen Überlebensvorteil für Patienten mit hochgradigen Gliomen, einschliesslich DMG, gebracht. In dieser Studie haben wir die Expression von Immuncheckpoint-Molekülen auf der Oberfläche von humanen DMG Zellen mittels Durchflusszytometrie analysiert. Wir konnten zeigen, dass B7-H3 und CD155 sehr hohe Spiegel auf allen DMG Zelllinien aufweisen. Diese Ergebnisse wurden in primärem Tumormaterial von Patienten mit Gliom, aber auch von Patienten mit Medulloblastom und Ependymom bestätigt. In unseren murinen DMG-Modellen konnten wir eine hohe Expression von CD155, jedoch nicht B7-H3 auf der Oberfläche der Zellen beobachten, sodass wir im Folgenden die Rolle von CD155 in der Immunevasion von DMG Tumoren untersuchten. Zur Beantwortung der Frage, ob CD155 auf DMG Zellen die CD8 T-Zell-vermittelte Toxizität beeinflusst, wurde das Ovalbumin (OVA) System angewandt. Im OVA-System werden OVA-exprimierende Tumorzellen mit CD8 T-Zellen von OT-I Mäusen, die einen transgenen, OVA-erkennenden T-Zell Rezeptor beinhalten, ko-kultiviert. In unserem Experiment wurden Wildtyp-CD155 oder mittels shRNA CD155-herunterregulierte DMG Zellen mit CD8 T-Zellen ko-kultiviert und es zeigte sich, dass CD155-defiziente DMG Zellen deutlich effizienter von CD8 T-Zellen angegriffen wurden. In vivo führte die Behandlung von immunkompromittierten Mäusen mit DMG-OVA Tumoren mit OT-I CD8 T Zellen zu einem signifikanten Überlebensvorteil. Dieser Effekt war bei CD155- defizienten Tumoren deutlich stärker ausgeprägt als bei CD155-Wildtyp Tumoren. In immunkompetenten Mäusen konnten CD155-defiziente DMG Zellen dagegen keine Tumoren bilden. Dieser Effekt konnte jedoch mittels Depletion von CD8 T-Zellen aufgehoben werden, sodass CD155-defiziente Tumoren in der Abwesenheit von CD8 T-Zellen wachsen konnten. Zusätzlich zu den immunvermittelten Effekten wies CD155 auch eine zell-intrinsische Wirkung in DMG auf. Knockdown von CD155 führte zur Apoptose von DMG Zellen in vitro und zu einem Überlebensvorteil in immunkompromittierten Mäusen. Bemerkenswerterweise war FOXM1, ein zentraler transkriptioneller Regulator von DMG, eines der am stärksten differentiell herunterregulierten Moleküle in DMG Zellen mit einem CD155 Knockdown. Thiostrepton ist ein Antibiotikum und inhibiert nicht nur die Expression von FOXM1, sondern auch seine transkriptionelle Funktion. Die Behandlung von DMG Zellen mit Thiostrepton führte zu einer signifikanten Reduktion der Zellviabilität, während deutlich geringere Effekte auf die Viabilität der gesunden Fibroblastenzelllinie NIH3T3 beobachtet wurden. Unsere Studie belegt, dass CD155 als ein Immuncheckpoint, aber auch als ein Regulator von Zellproliferation in DMG fungiert. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass CD155 ein vielversprechendes Zielmolekül für neue therapeutische Strategien zur Behandlung von Patienten mit dieser schwerwiegenden Erkrankung darstellt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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“CD155 regulates cell growth and immune evasion in diffuse intrinsic pontine glioma” in the International Symposium on Pediatric Neuro-Oncology (ISPNO), Hamburg, Germany, 2022
Theophilos Tzaridis
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"CD155 regulates cell growth and immune evasion in diffuse midline glioma” in the Annual Trainee Symposium of Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, San Diego, USA, 2023
Theophilos Tzaridis
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“CD155 regulates cell growth and immune evasion in diffuse midline glioma” in the Conference of the American Association of Cancer Research (AACR), San Diego, USA, 2024
Theophilos Tzaridis
