Aufklärung des epigenetischen und metabolischen Zusammenspiels in der Übergangsphase zwischen Zellschicksalen von HIV-1-infizierten T-Zellen

• Antragstellerin: Marina Lusic, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Virologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 455044444

Das Humane Immundefizienz-Virus 1 (HIV-1), der Erreger des erworbenen Immunschwäche-Syndroms (AIDS), nutzt die zelluläre Maschinerie der T-Zellen, um ihre Replikation zu erleichtern. Die Existenz von latent infizierten HIV-1-Zellen mit stabil integrierten, transkriptionell unterdrückten, aber replikationskompetenten Proviren stellt die Haupthürde für die Ausrottung der Infektion unter der gegenwärtigen antiretroviralen Therapie (ART) dar. Sobald die Therapie unterbrochen wird, tritt das Virus aus der Latenz aus, und die Virusreplikation und -verbreitung wird innerhalb von Wochen wieder hergestellt. Wie HIV-1 eine latente Infektion in CD4+ T-Gedächtniszellenzellen etabliert, ist immer noch ein Streitpunkt. Am wahrscheinlichsten ist das Szenario, bei dem infizierte aktivierte CD4+ T-Zellen in einen Zustand des Ruhegedächtnisses zurückkehren, in dem infolge von Veränderungen im Zellstoffwechsel und verminderter viraler Genexpression eine Latenz etabliert wird. Die Aufklärung der metabolischen Veränderungen, die die zelluläre Reaktion auf die Infektion prägen, und die Auswirkungen dieser metabolischen Veränderungen auf die Chromatinstruktur und die virale Genexpression sind eine Voraussetzung für ein vollständiges Verständnis der HIV-1-Latenzmechanismen.Die hier vorgeschlagene Forschung baut auf einer Reihe unserer kürzlich veröffentlichten und vorläufigen Daten auf, die wichtige neue Einsichten in die Prozesse der Zellkernorganisation nach der T-Zelldifferenzierung und dem Übergang zur HIV-1-Transkriptionslatenz aufzeigen. Das Hauptaugenmerk liegt auf dem Verständnis, wie die T-Zellaktivierung und/oder durch eine Virusinfektion induzierte Veränderungen des zellulären Metabolismus ihre Chromatinzustände, insbesondere an HIV-1-Integrationsstellen, beeinflussen, um entweder die virale Replikation zu fördern oder den Übergang zum Zellschicksal und die Etablierung einer proviralen Latenz zu begleiten. Als Teil des seit langem angestrebten Ziels, den komplexen epigenetischen und metabolischen Hintergrund der HIV-1-Wirtszellen zu verstehen, werden wir unsere Fachkenntnisse in der molekularen Virologie, der Einzelzell-Hochdurchsatzmikroskopie und genomischen Ansätzen, einschließlich der Sequenzierung der HIV-1-Integrationsstellen, nutzen, um diese zentralen Fragen anzugehen, die auch bei weiteren Entwicklungen in Richtung einer funktionellen HIV-1-Heilung helfen könnten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Bojana Lucic, Ph.D.