Die Rolle der Ceramid-Synthase für die Erhaltung von Neuronen und deren Funktion

• Antragstellerin: Dr. Anna Barbara Ziegler
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 455143368

Lipide sind essentielle Bestandteile zahlreicher biologischer Prozesse. Sie dienen als Energiequelle oder Membranbausteine und sind an vielen Signaltransduktionswegen beteiligt. Neurone sind sehr anfällig für Änderungen der Lipidhomöostase. Defekte in der Produktion oder im Abbau von Lipiden können zu neuromorphologischen Veränderungen wie dem Verlust von Dendriten, Denervierung, oder funktionalen Störungen wie reduzierte Neurotransmitterausschüttung oder Excitotoxizität führen (Hussain et al., 2019; Tracy et al., 2018; Ziegler et al., 2018). In Patienten die an Progressiver Myoklonischer Epilepsie Typ 8 (PME8) leiden, wurden Punktmutationen in der Ceramid Synthase 1 (CerS1), einem Schlüsselenzym für die Ceramid Produktion gefunden. Ceramide gehören zur Klasse der Sphingolipide. Als solche dienen sie als Vorläufer für die Synthese komplexer membranständiger Sphingolipide. Zusätzlich sind Ceramide und ihre nicht acylierten Metaboliten, die Langkettigen-Sphingoid-Basen (LCBs), an Signalwegen beteiligt die Apoptose, Zellüberleben oder Differenzierung steuern (Hannun et al., 2018). Die genaue Funktion von Ceramiden und deren Stoffwechselprodukten in diesen Prozessen und deren Beteiligung an der Ausprägung neurologischer Erkrankungen ist jedoch bislang nicht ausreichend geklärt. Meine Vorarbeiten zeigen, dass Beeinträchtigungen der enzymatischen Funktion der CerS1 zu einer Reduktion von Dendriten sowie zu axonalen Defekten führen. Nun soll im Rahmen dieses Forschungsprojektes aus verschiedenen Blickwinkeln wird betrachtet geklärt werden, welche biomolekularen Konsequenzen aus dem Fehlen der CerS Funktion für einzelne Neurone entstehen. Zunächst soll dabei geklärt werden wie sich das Fehlen der enzymatischen Funktion von CerSn auf die Funktion von Nervenzellen auswirkt. Anschließend wird überprüft wie sich die neuronalen Lipidgehalte durch das Fehlen dieses Enzyms verändern. Veränderungen der Menge bestimmter Lipide sollen im Folgenden mit der Dysfunktion zellbiologischer Prozesse in Zusammenhang gebracht werden. CerSen können mit der im N-terminalen Bereich gelegenen Homeodomäne eine weitere bislang in Neuronen unerforschte Funktion erfüllen. Meine vorläufigen Forschungsergebnisse weisen darauf hin, dass diese in Nervenzellen an der Regulation endosomaler/lysosomenabhängiger Abbauprozessen beteiligt ist. Diese Erkenntnisse sollen in dieser Studie weiter gefestigt und ausgebaut werden. Zusammenfassend wird diese Studie helfen die Zusammenhänge zwischen dem Fehlen spezifischer Lipide und deren Rolle bei der Erhaltung von Nervenzellen und ihrer Funktion zu erforschen und somit helfen die Ursachen für Erkrankungen wie PME8 besser zu verstehen. Zusätzlich werden grundlegende Erkenntnisse über die bislang unerforschte Funktion der CerS Homeodomäne in Nervenzellen gewonnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen