Die Rolle des Kalziumkanals TRPV6 bei der Progression des duktalen Pankreasadenokarzinoms

• Antragsteller: Professor Dr. Albrecht Schwab
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 455225310

Das vorgeschlagene Projekt ist ein gemeinsames Promotionsprojekt (PhD; co-tutelle-Verfahren) zwischen der Universität Lille (FR) und der Universität Münster (DE). Die Projektbeschreibung umfasst sowohl den französischen als auch den deutschen Teil. Die 18-monatige "französische Hälfte" wurde bereits durch die Universität Lille bewilligt, so dass es hier um die Förderung der 18-monatigen "deutschen Hälfte" des Projekts geht.Das duktale Pankreasadenokarzinom (PDAC) ist die viert-häufigste Todesursache durch Krebs. Seine Inzidenz wird bis 2030 weiter ansteigen, wohingegen sich die Prognose anderer Krebsarten verbessert. Das zunehmende Wissen über die molekularen Grundlagen des PDAC haben bisher leider noch nicht therapeutisch umgesetzt werden können.In den letzten Jahren haben sich die Hinweise verdichtet, dass viele epitheliale Tumoren (z. B. Ovar, Prostata, Mamma, Schilddrüse, Colon) den Ca2+-Kanal TRPV6 überexprimieren und dieser zur Tumorprogression beiträgt. Daher wurde bereits eine Klinische Phase I-Studie mit einem TRPV6-Kanalblocker bei Patienten mit diesen Tumoren durchgeführt. TRPV6-Kanäle werden auch in den Zellen der Pankreasgangepithelien exprimiert. Darüber hinaus führen Mutationen des TRPV6-Kanals zu einer frühen (hereditären) Form der chronischen Pankreatitis, welche ihrerseits einen Risikofaktor zur Entwicklung des PDAC darstellt.Wir stellen daher die Hypothese auf, dass TRPV6-Kanäle, welche in vielen epithelialen Tumoren als Proto-Onkogen identifiziert worden sind, eine wichtige Rolle bei der Progression des PDAC einnehmen. Die einzigartige "pH-Landschaft" im exokrinen Pankreasgewebe und im PDAC gepaart mit der pH-Empfindlichkeit und der Ca2+-Selektivität des TRPV6-Kanals machen diesen zu einem attraktiven Modulator der PDAC-Zellaggressivität.Wir haben uns die folgenden Forschungsziele gestellt, um unsere Hypothese zu überprüfen: 1) Wir werden die Rolle des TRPV6-Kanals für die Proliferation, Apoptose-Resistenz, Migration und Invasion der PDAC-Zellen mit in vitro-Experimenten definieren und zugrunde liegende Signalwege aufklären. 2) Wir werden die Bedeutung des TRPV6-Kanals für Tumorwachstum und –progression mit in vivo-Experimenten bestimmen. 3) Wir werden mit einer retrospektiven Analyse von Tumorbiopsien die TRPV6-Expression mit dem Tumorstadium und der Patientenprognose korrelieren. Ein wesentliches Ergebnis unseres Projekts wird somit sein, dass wir erstmals die funktionelle Rolle des TRPV6-Kanals für die PDAC-Progression zeigen können. Unsere Befunde werden den Schluss zulassen, welche diagnostische und/oder prognostische Bedeutung den TRPV6-Kanälen zukommen kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen