Die Rolle kleiner nukleolärer RNAs in der Metastasierung des Nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms

• Antragsteller: Dr. Sebastian Bäumer; Professor Dr. Carsten Müller-Tidow
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 455258845

Bronchialkarzinome zählen zu den häufigsten Todesursachen weltweit mit geschätzten 1.6 Millionen Todesfällen pro Jahr. Neue therapeutische Entwicklungen haben dabei die schlechte Prognose für die Mehrzahl der Patienten nicht verbessert. Das nicht-kleinzellige Bronchialkarzinom (NSCLC) stellt mit ca. 85% die am häufigsten vorkommende Bronchialkarzinomart dar. Selbst in frühen Stadien des NSCLC sterben viele Patienten nach initial erfolgreicher Operation durch eine später auftretende (Fern)metastasierung. Nicht-kodierende RNAs sind in den letzten Jahren in den Fokus der Krebsforschung getreten, da ihre Expression mit der Pathogenese und dem Metastasierungspotential von Krebserkrankungen assoziiert werden konnte. So spielt z.B. die lange, nicht-kodierende RNA (lncRNA) MALAT1 eine wichtige Rolle in der Pathogenese des NSCLC und eine erhöhte Expression ist mit einer schlechten Prognose assoziiert. Neben lncRNAs existieren diverse kleine RNA-Spezies, deren Rolle in der Krebsentstehung weniger gut untersucht ist. Kleine nukleoläre RNAs (snoRNAs) stellen eine Gruppe von Intron-kodierten RNAs mit einer Länge von 60-300 Basenpaaren dar. SnoRNAs sind in den Kernkörperchen des Zellkerns lokalisiert und sind an der posttranskriptionalen Modifikation von ribosomaler RNA (rRNA) beteiligt. Verschiedene Studien haben bereits gezeigt, dass die Expression von snoRNAs in hämatologischen Erkrankungen und in soliden Tumoren, wie z.B. dem Bronchialkarzinom, verändert ist. In Vorarbeiten zu diesem Projekt haben wir den Einfluss von H/ACA box snoRNAs und snoRNA-assozierten Proteinen auf die Pathogenese und die Prognose beim NSCLC untersucht. Hierbei konnten wir zeigen, dass eine erhöhte Expression des H/ACA box Proteins NOP10 mit einer schlechten Prognose beim NSCLC assoziiert ist. Die Reduktion von NOP10 hemmt das Zellwachstum, die Proliferation und die Invasionsfähigkeit von NSCLC-Zellen mittels Disregulation spezifischer snoRNAs. Basierend auf diesen Ergebnissen wollen wir jetzt die funktionelle Bedeutung von snoRNAs auf die Metastasierung des NSCLC und mögliche Therapieoptionen analysieren. Mittels snoRNA- Expresssionsanalyse in 50 NSCLC- Tumor/Normalgewebe- Paaren sowie CRISPR/Cas9 snoRNA Knockout Library Experimenten werden wir solche snoRNAs identifizieren, welche die Metastasierung und das Überleben im NSCLC- Frühstadium beeinflussen. Identifizierte snoRNA-Kandidaten werden anschliessend detailliert in Zellkultur- und Mausmodellen untersucht, um die von ihnen vermittelten Metastasierungsmechanismen aufzuschlüsseln. Abschliessend werden wir für Metastasierungs-induzierende snoRNAs die Wirksamkeit eines neuen therapeutischen Ansatzes, basierend auf Antikörper-gekoppelten siRNAs, in vitro als auch in vivo testen. Diese Untersuchungen werden zu einem besseren Verständnis der Rolle von snoRNAs in der Metastasierung von Nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen führen und Ansätze zur therapeutischen Nutzung dieser Informationen liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen