Entschlüsselung synergistischer Therapieeffekte durch die Kombination einer Immuncheckpoint-Blockade mit lokaler Therapie mit TLRs und adoptiver Zelltherapie

• Antragsteller: Professor Dr. Roland Tillmann Ullrich
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 455261855

Die Krebserkrankung ist die häufigste Todesursache weltweit. Das Lungenkarzinom ist hiervon die häufigste Krebstodesursache. Aktuelle Therapieansätze wie die Chemotherapie oder die Bestrahlung zeigen zwar insgesamt eine Verbesserung der Überlebenswahrscheinlichkeit bei Patienten mit Lungenkarzinom, ein langandauerndes Überleben ist allerdings sehr selten. Studien konnten zeigen, dass Tumorzellen die Fähigkeit besitzen, der körpereigenen, gegen die Tumorzellen gerichteten Immunabwehr zu entkommen. Hierfür verantwortlich sind unter anderem bestimmte Rezeptoren wie der „programmed death receptor 1“ (PD-1) oder der „cytotoxic T lymphocyte associated protein 4“ (CTLA- 4). Inhibiert man diese Rezeptoren durch sog. „Immune check point Inhibitoren“ kommt es zu einer verstärkten T Zell vermittelten Abtöten der Tumorzellen. Klinische Studien zeigten, dass allerdings weniger als 20% der Patienten mit kleinzelligen oder nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen auf eine therapeutische Immune check point Blockade ansprechen. In dem hier vorgestellten Projekt wollen wir synergistische Therapieeffekte durch eine Kombination immuntherapeutischer Ansätze im Bronchialkarzinommodell der Maus entwickeln. Unsere vorläufigen Ergebnisse zeigen synergistische Therapieeffekte durch die Kombination einer adoptiven Zelltherapie (ACT), einer lokalen Therapie mit Toll-like Rezeptoragonisten (TLR) und einer anti-PD-1 gerichteten Therapie in Mäusen mit Bronchialkarzinom. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass die Kombination einer adoptiven Zelltherapie (ACT), einer lokalen Therapie mit Toll-like Rezeptoragonisten (TLR) und einer anti-PD-1 gerichteten Therapie zu einer anhaltenden, zum Teil kompletten Remission etablierter Bronchialkarzinome in der Maus führen; wohingegen die einzelne Therapie mit ACT, TLR Agonisten oder anti-PD-1 gerichteten Therapie nur eine geringes Therapieansprechen zeigen. Ziel dieses Antrages ist diesen kombinierten immuntherapeutischen Ansatz in genetisch definierten Lungenkarzinommodellen der Maus zu untersuchen. In klinischen Studien wurde die Gabe von TLR Agonisten oder ACT bereits getestet und von den Patienten gut toleriert, dass dieser Therapieansatz prinzipiell auf eine klinische Anwendung übertragbar ist.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen