Charakterisierung der infiltrierenden Immunzellen in Hirnmetastasen nach Strahlen- und Immuntherapie

• Antragsteller: Dr. András Piffkó
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 455353745

Hirnmetastasen stellen die häufigsten malignen intrakraniellen Tumore dar und verursachen eine erhebliche Mortalität und Morbidität. Trotz kontinuierlicher Entwicklung der systemischen und lokalen Behandlungsoptionen sind heutzutage angewandte Therapieverfahren in vielen Fällen unzureichend um ein Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern. Nach Diagnosestellung beträgt die durchschnittliche Lebenserwartung der betroffenen Patient*innen lediglich 12 Monate. Das Immunsystem kann weitreichende Auswirkungen auf den Prozess der Metastasierung haben und bewirkt eine natürliche Auslese der immunkompetenten metastatischen Tumorzellen sowie auch unmittelbar tumorwachstumsfördernde Prozesse im "tumor microenvironment". Die komplexen Folgen dieser klonalen Selektion auf die Entwicklung von Hirnmetastasen und deren zugrundeliegende Mechanismen sind jedoch weiterhin weitestgehend unverstanden. Der molekularen Signalübertragung zwischen programmed death-ligand 1 (PD-L1) und programmed cell death protein 1 (PD-1), sowie auch zwischen cyclic GMP-AMP (cGAMP) und STING (stimulator of interferon genes), wurde erheblicher Einfluss auf die Reaktion des Immunsystems gegen metastatische Tumore nachgewiesen. Beide Signalwege werden im Rahmen einer Strahlentherapie signifikant verändert. Dies kann weitreichende, teils sogar entgegengesetzte Auswirkungen auf das Wachstum der Metastasen ausüben und die erhöhte Expression von PD-L1 nach Bestrahlung kann durch eine lokale Immunsuppression das Tumorwachstum sogar deutlich begünstigen. Die Kombination aus Strahlentherapie und neuen Immuncheckpoint-Inhibitoren (wie bspw. anti-PD-L1) kann daher im Rahmen einer synergistischen Wirkung die lokale Immunsuppression schwächen und somit eine verstärkte Immunantwort gegen metastatische Tumore auslösen.Das Ziel dieses Vorhabens ist zunächst die Mechanismen der Tumor-Immunzell-Interaktionen in Hirnmetastasen zu erforschen, sowie die Ursachen der Tumor-induzierten Immunsuppression nachzuvollziehen. Im nächsten Schritt soll dann die Veränderung dieser Mechanismen nach Bestrahlung, Immuntherapie, sowie derer Kombination untersucht werden. Hierbei werden wir uns auf die zwei o.g. Signalwege fokussieren, da deren direkte Auswirkung auf die unterschiedlichen Immunzellpopulationen bereits in experimentellen Vorarbeiten nachgewiesen werden konnte. Das übergeordnete Ziel hierbei ist es, unser Verständnis über die komplexen Tumor-Immunzell-Interaktionen zu erweitern sowie translationale, effektive und patientenorientierte Therapiekonzepte zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Ralph Weichselbaum