Etablierung neuronaler Diversität durch zeitliche Musterbildung während der Entwicklung des Rückenmarks

• Antragsteller: Dr. Andreas Sagner
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 455354162

Im Rückenmark formen verschiedene Klassen von Neuronen Schaltkreise, die uns erlauben, unsere Umgebung wahrzunehmen und mit dieser zu interagieren. Es sind zunächst einmal räumliche Signale, die während der Embryonalentwicklung unterschiedliche Zellidentitäten entlang der dorsoventralen Achse des embryonalen Neuralrohrs definieren und die verschiedenen Klassen von Neuronen anlegen. Dies ist allerdings bei weitem nicht ausreichend, um die volle Komplexität neuronaler Zellidentitäten im Rückenmark zu erzeugen, da jede Klasse von Neuronen auf Basis molekularer und funktionaler Merkmale in verschiedene Subtypen untergliedert ist. Die Signale und genetischen Netzwerke zur Spezifizierung dieser neuronalen Subtypen und ihrer korrekten Inkorporation in neuronale Schaltkreise, sind bislang nur unzureichend verstanden.Meine aktuelle Arbeit hat eine zuvor unbekannte zeitliche Dimension neuronaler Subtyp-Spezifizierung entdeckt, die auf Transkriptionsfaktoren (TFs) mit Spezifität für frühe, intermediäre und späte Neurone aufbaut. Auf Basis dieser Beobachtungen postuliere ich, dass TFs mit zeitlich definierter Expression essentiell sind und im Zusammenspiel mit TFs, die durch räumlich begrenztes Vorkommen charakterisiert sind und die verschiedenen Klassen von Neuronen im Rückenmark spezifizieren, neuronale Diversität und korrekte neuronale Konnektivität etablieren. Zur Untersuchung meiner Hypothese werde ich eine Kombination von in-vitro Stammzelldifferenzierung und genomischen Assays, sowie in-vivo Zellmarkierungsexperimente und funktionelle Analysen anwenden. Die Hauptziele meines Projektvorschlages sind:1.) die molekularen Signale und genetischen Netzwerke zu verstehen, die die zeitliche Musterbildung der Neurone kontrollieren,2.) die kombinatorische Aktivität räumlich und zeitlich restringierter TFs bei der Induktion Subtyp-spezifischer neuronaler Genexpressionsprogramme zu charakterisieren,3.) den Beitrag zeitlich restringierter TFs zu neuronaler Diversität im Embryo und korrekter Konnektivität im adulten Rückenmark zu bestimmen.Die Ergebnisse meines Forschungsvorhabens werden zu einem detaillierten Verständnis davon führen, wie räumliche und temporale Musterbildung gemeinsam neuronale Diversität und Konnektivität im Rückenmark der Maus als Modell-Säugetier spezifizieren. Auf lange Sicht wird das gewonnene mechanistische Verständnis von Diversität und Konnektivität die Entwicklung neuartiger stammzellbasierter Modelle und Therapien für neurodegenerative Erkrankungen und Verletzungen des Rückenmarks ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Kooperationspartner: Dr. Andrew Murray