Die Rolle von Gab2 in leukemischen Stammzellen und Mastzellen im Kontext von Chronisch Myeloischer Leukämie.

• Antragsteller: Dr. Sebastian Halbach
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 455359397

Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI), die das Bcr-Abl Onkoprotein blockieren, haben einen Paradigmenwechsel in der Tumortherapie und eine effektive Kontrolle der meisten Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) bewirkt. Aufgrund von TKI-Resistenzen sowie der Persistenz von leukämischen Stammzellen (LSC) sind TKI jedoch nur in der Lage, in einer Minderzahl von Patienten eine langanhaltende Remission zu erzielen. Allerdings wurden sogenannte “operationale Heilungen” bei ca. 40% dieser kleinen Untergruppe von Patienten nach Absetzen der TKI beobachtet. Hierbei handelte es sich um Patienten, bei denen ein besonders tiefes molekulares Ansprechen (MR4 oder besser) für einen Zeitraum von mindestens drei Jahren erreicht wurde. Diese Befunde legen nahe, dass TKI die LSC Population erschöpfen können und somit zumindest bei einem Teil der CML Patienten zu einer Heilung führen. Eine große Herausforderung stellt jedoch die Identifizierung von Biomarkern dar, die zum einen voraussagen, ob ein Patient in Remission bleibt oder er eine TKI-Resistenz entwickeln wird, und zum anderen voraussagen wann und ob es sicher ist, die Behandlung mit TKI zu stoppen. Die Etablierung solcher prädiktiver Marker erfordert die Identifizierung von Signalen, die das Überleben von LSCs unter TKI-Einfluss bewirken. Ein besseres Verständnis dieser Signale wird auch dazu beitragen die derzeitigen Therapien zu verbessern, gerade im Hinblick auf Fälle von TKI-Resistenz.Basierend auf einer Vielzahl von Publikationen, die Gab2 als einen essentiellen Signalverstärker von Bcr-Abl, Tyrosinkinasen und Zytokinrezeptoren identifiziert haben, postulieren wir, dass dieses Docking Protein, als ein Integrationspunkt von Mikroumgebungs- und Bcr-Abl-vermittelten Signalen, einen solchen Biomarker darstellen könnte. Aufgrund unserer Vorarbeiten, die zeigen, dass Gab2 die Wirksamkeit von TKIs in CML Zellen stark herabsetzt, postulieren wir zudem, dass der Gab2 Expressionsgrad eine kritische Determinante für ein therapeutisches Ansprechen darstellt. Darüber hinaus konnten wir in einem CML Mausmodell zeigen, dass ein Fehlen von Gab2 die Entwicklung der Krankheit in diesen Mäusen unterbindet. Mit diesem Antrag möchten wir untersuchen ob Gab2 als Biomarker wie auch als neuer Angriffspunkt in der CML Therapie in Frage kommt. Im Zuge unserer bisherigen Arbeiten haben wir zudem starke Hinweise darauf bekommen, dass auch Mastzellen in der CML eine wichtige Rolle spielen könnten. Wir konnten zeigen, dass diese in Abhängigkeit von Gab2 in das Knochenmark Bcr-Abl positiver Mäuse infiltrieren. Wir möchten daher die Rolle von Mastzellen und deren Abhängigkeit zu Gab2 in der CML näher untersuchen. Angesichts der immer häufiger beobachteten Überexpression von Gab2 in verschiedenen hämatologischen und soliden Tumorentitäten erwarten wir, dass unser Projekt für den Bereich der Hämatologie und Onkologie von größerer Bedeutung sein wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen