Die Störung der kardialen Natriumhomöostase als Mechanismus Ethanol-induzierter atrialer Herzrhythmusstörungen

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Julian Mustroph; Dr. Stefan Neef
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 455425596

Alkoholmissbrauch ist ein schwerwiegendes medizinisches und gesellschaftliches Problem. Alkoholexzess ist ein wichtiger Risikofaktor für atriale und ventrikuläre Arrhythmien, sowie für kontraktile Dysfunktion. 20-30% der aufgenommenen Krankenhauspatienten betreiben einen Alkoholabusus, 24% aller Amerikaner regelmäßig „binge drinking“ (Blutalkoholkonzentrationen von über 0,8‰ [also 0,08%]). Schon lange ist bekannt, dass Alkohol akut Arrhythmien auslösen kann (insbesondere Vorhofflimmern im Sinne eines „holiday-heart“-Syndroms). Die Mechanismen dieser akuten Alkohol-induzierten Herzrhythmusstörungen sind aber bislang unzureichend erforscht.Ein wichtiges Enzym im Kontext der myokardialen Arrhythmogenese ist die Ca2+/Calmodulin-abhhängige Kinase II (CaMKII). Wir konnten in zellulären Experimenten nachweisen, dass Ethanol über die NADPH-Oxidase II in Herzmuskelzellen reaktive Sauerstoffspezies induziert, welche dann oxidativ die CaMKII aktivieren. In diesen Experimenten konnten wir zeigen, dass eine Folge der gesteigerten CaMKII-Aktivität ein gesteigertes diastolisches Ca2+-Leck aus dem sarkoplasmatischen Retikulum ist, welches zu zellulären Arrhythmien führen kann. In aktuellen Vorarbeiten können wir zudem zeigen, dass Ethanol auch eine zytosolische Na+-Überladung in atrialen Kardiomyozyten bewirkt.Ziel des aktuellen Versuchsvorhabens ist es, proarrhythmogene Störungen der kardialen Na+-Homöostase durch eine akute Alkoholexposition mechanistisch zu untersuchen und neue therapeutische Ansätze zu entwickeln. Die zentralen Hypothesen sind dabei:1. Zytosolische Na+-Überladung ist ein bislang unerkannter Mechanismus Ethanol-induzierter Arrhythmogenese. Sie entsteht infolge eines CaMKII-abhängig vermehrten späten Na+-Einstroms.2. Es bestehen positive Rückkopplungen zwischen Ethanol-induzierter Na+-Überladung, Ca2+-Haushalt und Ca2+-Leck, CaMKII-Aktivität und reaktiven Sauerstoffspezies.3. Die Verhinderung der kardiomyozytären Na+-Überladung ist ein neuartiger translationaler Ansatz zur Therapie Ethanol-induzierter atrialer Arrhythmien.Aus diesen Untersuchungen können damit neue, schnell in die klinische Translation überführbare therapeutische Ansätze entstehen, die im Lichte der hohen Prävalenz Ethanol-induzierter Herzrhythmusstörungen von hoher klinischer Relevanz wären.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen