Erkennung und Entfernung von Organellschäden an der Membrane des Endoplasmatischen Retikulums
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der menschliche Körper besteht aus verschiedenen Organen mit spezifischen Aufgaben. In analoger Weise enthalten Körperzelle verschiedene Organellen, d. h. Kompartimente, in denen unterschiedliche biochemische Reaktionen ablaufen. Organellen sind von biologischen Membranen umschlossen und der selektive Transport von Molekülen über diese Membranen hinweg ermöglicht es Zellen, Reaktionsräume mit bestimmten Zusammensetzungen und Funktionen zu erzeugen. Die Architektur von Organellen unterscheidet sich erheblich von Zelltyp zu Zelltyp. Darüber hinaus können Zellen ihre Organellen umgestalten, z. B. bei Stress und Erkrankungen. Ein besonders anpassungsfähiges Organell ist das endoplasmatische Retikulum (ER), in dem Proteinfaltung und Lipidsynthese stattfinden. Wenn Proteinfaltung im ER gestört ist, häufen sich dort fehlgefaltete Proteine an und verursachen ER-Stress. Zellen reagieren auf diesen potenziell tödlichen Stress, indem sie die Unfolded Protein Response (UPR) aktivieren, einen Signalweg, der die Proteinfaltungskapazität des ERs steigert. Außerdem vermittelt die UPR ein Größenwachstum des ERs. Dieser Umbau ermöglicht die Anpassung an neue physiologische Anforderungen. Ist er gestört, kann es zu Krankheiten wie Diabetes und Krebs kommen. Ein besseres Verständnis der zellulären Antwort auf ER-Stress ist deshalb wichtig, um die molekularen Ursachen bestimmter Krankheiten zu entschlüsseln. In diesem Projekt haben wir Bäckerhefe benutzt, um zwei bislang unterschätzte bzw. neue Aspekte des zellulären Umbaus bei ER-Stress zu untersuchen. Zum einen haben wir eine auf Massenspektrometrie basierende Technik namens Dynamic Organellar Mapping eingesetzt, um systematisch Proteine zu identifizieren, deren subzelluläre Lokalisierung sich während ER-Stress ändert. Es zeigte sich, dass Hunderte von Proteinen zwischen Organellen umverteilt werden. Einige dieser Veränderungen waren zu erwarten. So wurden viele Proteine, die sich normalerweise im ER falten und dann zu andere Organellen transport werden, während Stress im ER zurückgehalten, wahrscheinlich wegen Fehlfaltung. Andere Veränderungen waren überraschend, zum Beispiel die Anhäufung von Nukleoporinen im Zytosol. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Relokalisierung von Proteinen ein wichtiger Bestandteil der ER-Stressantwort ist. Zum anderen haben wir eine neue Funktion von ESCRT-Proteinen charakterisiert. Typischerweise verformen und schneiden ESCRT-Proteine Membranen. Wir konnten zeigen, dass bestimmte ESCRT-Proteine bei Stress zum ER lokalisieren, um dort als Gerüst zu fungieren und eine Membrankontaktstelle zwischen ER und Golgi zu stabilisieren. Diese stressinduzierte Kontaktstelle könnte dazu beitragen, Sphingolipide zum Golgi zu transportieren und so ihre toxische Anreicherung im ER zu verhindern. Zusammenfassend erbrachte dieses Projekt neue Einblicke in die Umgestaltung von Organellen und erweiterte so das Verständnis der molekularen Mechanismen von Zellanpassung an neue physiologische Bedingungen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Dynamic Organellar Mapping in yeast reveals extensive protein localization changes during ER stress. openRxiv.
Platzek, Anna; Schessner, Julia P.; Odehnalová, Klára; Borner, Georg H. H. & Schuck, Sebastian
