Die Rolle der Wnt5a/Frizzled5 Signalkaskade in der Entstehung und Therapie von Helicobacter-assozierten Magenkarzinomen aus epithelialen Stammzellen

• Antragsteller: Dr. Henrik Nienhüser
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 455565488

Das Magenkarzinom gehört weltweit zu den häufigsten Krebserkrankungen des Gastrointestinaltraktes und die Prognose ist trotz aller Verbesserungen in den letzten Jahren schlecht. Die chirurgische Resektion stellt den einzigen kurativen Therapieansatz dar, allerdings erfolgt bei der Mehrheit der erkrankten Patienten eine Vorbehandlung durch Chemotherapie. Das Ansprechen auf diese Chemotherapie ist individuell sehr unterschiedlich und bisher gibt es keinen prognostischen Parameter, der ein Ansprechen der Therapie vorhersagen kann. Eine mögliche Ursache für das unterschiedliche Ansprechen auf die Therapie sogenannte sind Tumorstammzellen. In den letzten Jahren sind verschiedene potentielle Stammzellpopulationen des Magens beschrieben worden. Im Rahmen des beantragten Projektes ist geplant, den Einfluss der Wnt5a/Frizzled5-Signalkaskade auf die Entstehung von Magenkarzinomen zu untersuchen. Im ersten Abschnitt des Projektes sollen humane Proben von Magenkarzinomen sowie entsprechendes Kontrollgewebe für FZD5 immunhistochemisch gefärbt werden. Da ein immunhistochemischer Nachweis von Wnt5a nur eingeschränkt möglich ist, sollen RNA in-situ Hybridisierungen zur Detektion von Wnt5a im humanen Gewebe durchgeführt werden. Vorherige Untersuchungen haben innate lymphoid cells Typ 2 (ILC-2) als eine der Hauptquellen von Wnt5a im Epithel des Magen identifiziert, daher ist zusätzlich geplant, mittels immunhistochemischer Untersuchungen die Anzahl an ILC-2 in humanen Magenkarzinomen zu untersuchen und mit entsprechenden Kontrollgruppen zu vergleichen. Die erhobenen Parameter sollen im Anschluss mit den klinischen Daten der Patienten korreliert und der eventuelle prognostische Wert der Expression von FZD5 und Wnt5a sowie der ILC-2 im humanen Magenkarzinom ermittelt. In einem nächsten Arbeitsschritt ist geplant, die FZD5/Wnt5a--Signalkaskade in einem murinen Modell zu untersuchen. Hierfür stehen verschiedene Mausmodelle zur Verfügung, in denen die entsprechenden Gene konditionell ausgeknockt werden können. Diese genetisch veränderten Mäuse werden mit Helicobacter ssp. infiziert. Durch diese Infektion wird eine Inflammation induziert. Eine chronische Infektion mit Helicobacter stellt im Menschen einen der größten Risikofaktoren für die Entstehung von Karzinomen dar. Es ist geplant, die Entstehung der Entzündung sowie deren Verlauf in den verschiedenen Mausmodellen zu analysieren und mit Kontrollgruppen zu vergleichen. Durch FACS-Isolierung von FZD5+ Stammzellen sollen diese genauer analysiert werden und das Wachstumsverhalten in Organoiden untersucht werden. Des Weiteren sollen durch Sequenzierung dieser FZD5+ Zellen potentielle therapeutische Angriffspunkte identifziert werden. Diese werden dann in einem dritten Schritt auf ihre therapeutische Relevanz überprüft. Die Ergebnisse dieses Projektes werden zum besseren Verständnis der Entstehung des Magenkarzinoms beitragen und wichtige Erkenntnisse für die Verbesserung der Behandlung liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: USA
• Kooperationspartner: Professor Dr. Timothy Wang