Die Rolle von Cand2 in kardialer Pathophysiologie

• Antragsteller: Professor Dr. Mirko Völkers
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 455752792

Die pathologische Herzhypertrophie prädisponiert für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz und ist häufig eine Folge von ventrikulärer Drucküberlastung, Myokardinfarkt oder vererbten Kardiomyopathien. Pathologische Hypertrophie ist verbunden mit starken Anstiegen der Proteinsynthese, die zu einer Vergrößerung des Herzens führen. Der „mechanistic Target of Rapamycin Complex 1“ (mTORC1) ist ein über die verschiedenen Spezies konservierter, zentraler Regulator der mRNA translation und des zellulären Wachstums. Im Herzen reguliert mTORC1 je nach Stimulus pathologische Hypertrophie oder physiologisches Zellwachstum. Bis heute sind die molekularen Signalwege dieser differenzierten mTORC1 abhängigen myokardialen Hypertrophie und der abhängigen Remodellierungsprozesse nicht geklärt. Da pharmakologische Inhibition von mTORC1 mit Rapamycin die Herzfunktion in murinen Herzinsuffizienzmodellen verbessert, aber auch Nebenwirkungen verursacht, ist es von großer Bedeutung, spezifische mTORC1-Ziele für innovative Behandlungsmöglichkeiten zu identifizieren. Ein neu entwickeltes experimentelles Verfahren wurde verwendet, um eine Genom-weite Analyse der mTORC1-abhängigen post-transkriptionellen Genexpressionskontrolle auf der Ebene der mRNA-Translation zu analysieren. Dieser Ansatz identifizierte „Cullin-assoziiertes NEDD8-dissoziiertes Protein 2“ (Cand2) als ein translational hochreguliertes Gen, das von der Aktivität von mTORC1 nur während pathologischer Hypertrophie sowohl in vitro als auch in vivo abhängig ist. Cand2 ist ein muskelspezifisches Protein, aber seine Funktion in kardialen Myozyten ist noch unbekannt. Das Ziel dieses Antrages besteht darin, die Bedeutung der mTORC1-abhängigen translationalen Kontrolle der Cand2-Expression während der pathologischen Hypertrophie auf die Herzfunktion umfassend zu untersuchen. So soll der molekulare Mechanismus der mTORC1-abhängigen translationalen Kontrolle der Cand2-Expression charakterisiert werden. Ebenfalls soll untersucht werden wie das zelluläre Remodeling und die Herzfunktion durch Cand2 reguliert und daraus therapeutische Strategien entwickeln werden. Zuletzt soll die molekulare Funktion von Cand2 definiert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen