Molekulare Charakterisierung und pharmakologische Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Ruth Olmer; Professor Dr. Salim Seyfried
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 455781064

Die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine schwere klinische Erkrankung, die unter anderem mit Varianten des BMP-Typ-II-Rezeptors (BMPR-II oder BMPR2) in Verbindung gebracht wird. Derzeit fehlt uns ein gutes Verständnis der krankheitsrelevanten molekularen Mechanismen, wovon wirksame pharmakologische Therapien zur Behandlung dieser lebensbedrohlichen Erkrankung profitieren würden. Ebenso ist es nicht bekannt, ob mutante endotheliale Zellen ursächlich sind für die Ausprägung der PAH Erkrankung oder ob PAH Mutationen einen direkten zellautonomen Einfluss auf vaskuläre glatte Muskelzellen haben. Es ist eine besondere Herausforderung, Untersuchungen der PAH sowie pharmakologische Wirkstoffsuchen gegen diese Erkrankung im Kontext der komplexen Gewebestruktur des kardiovaskulären Systems durchzuführen. Unser Antrag basiert auf der Hypothese, dass ein Funktionsverlust der PAH-assoziierten Gene BMPR2, ACVRL1 / ALK1, ENDOGLIN oder VEGFR3 / FLT4 die biomechanische Signalübertragung innerhalb von ECs verändert und sich dies auf die homöostatische Regulierung des Blutdrucks auswirkt. Um diese Hypothese zu testen, wird S. Seyfried embryonale PAH-Krankheitsmodelle im Zebrafisch entwickeln, um die molekularen Signalwege zu untersuchen, die von Veränderungen der BMPR2-Aktivität betroffen sind. Es sollen auch die molekularen Ähnlichkeiten dieser Mutanten mit anderen PAH-Krankheitsmodellen charakterisiert werden, die auf acvrl1-, endoglin- oder flt4-Mutanten basieren. In einem komplementären Ansatz wird R. Olmer menschliche induzierte pluripotente Stammzelllinien (hiPSC) verwenden, welche entweder auf PAH-Patientengewebe oder auf Kontroll-hiPSCs basieren, in welche mittels genetischer Manipulationen bekannte PAH-Mutationen eingefügt werden. Diese PAH-hiPSCs sollen anschließend zu Endothelzellen oder vaskulären glatten Muskelzellen ausdifferenziert und dann molekular und zellbiologisch charakterisiert werden. Parallel werden S. Seyfried und R. Olmer pharmakologische Wirkstoffuntersuchungen mit FDA-zugelassenen Substanzen im PAH Zebrafischembryo-Modell oder in hiPSCs mit PAH Mutationen durchführen. Unser Antrag basiert auf der Möglichkeit, die genetischen Stärken des Zebrafischembryos mit seinem transparenten Blutgefäßesystem zu kombinieren mit der Krankheitsrelevanz von Erkenntnissen aus Studien an hiPSCs abgeleiteten Endothelzellen oder vaskulären glatten Muskelzellen. Genetische und pharmakologische Manipulationen in diesen beiden komplementären Modellen werden zu wichtigen und neuen Erkenntnissen im Hinblick auf die Ätiologie dieser furchtbaren Erkrankung, sowie zu deren möglicher Therapie beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen