Die Rolle zirkulierender Metabolite für die atriale Physiologie und Pathophysiologie

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Privatdozent Dr. Justus Stenzig; Professorin Tanja Zeller, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 456060636

Im beantragten Projekt soll die Rolle der Transportform einer einfach ungesättigten Fettsäure, C18:1-Acylcarnitin, bei Vorhofflimmern (VHF) aufgeklärt werden.VHF ist die häufigste andauernde Herzrhythmusstörung und stellt damit eine erhebliche Belastung für die Betroffenen und die Gesundheitssysteme dar, zumal bis zu 2% der erwachsenen Bevölkerung betroffen sind. Die typische asynchrone Kontraktion der Vorhöfe führt zu einer erniedrigten Pumpleistung des Herzens und zu einem erhöhten Risiko von Folgeschäden wie Schlaganfall und Herzinsuffizienz. Neue Möglichkeiten einer frühen Diagnose könnten das Risiko von Folgeschäden wie Schlaganfall und Herzinsuffizienz sowie insgesamt die Mortalität senken. Neue Einblicke in die Mechanismen der VHF-Entstehung könnten dazu beitragen, neue, effektivere Therapieformen zu entwickeln. Die beteiligten Arbeitsgruppen haben sich kürzlich mit beiden Aspekten, der frühen Diagnose und den Mechanismen der Erkrankung beschäftigt. Für eine frühe Diagnose können im Blut zirkulierende Biomarker von großer Bedeutung sein. Auf der Suche nach neuen Biomarkern haben wir kürzlich eine große Screening-Untersuchung durchgeführt. Hier haben wir Zusammenhänge zwischen VHF und Stoffwechsel-Zwischenprodukten untersucht und die einfach ungesättigte Fettsäure C18:1 in ihrer Carnitin-gebundenen Transportform (C18:1 AC) als mit VHF assoziiert identifizieren können.Parallel dazu haben wir, auf dem Herzgewebekulturmodell des Engineered Heart Tissue (EHT) basierend, neue Modelle für in vitro-Versuche der Vorhofbiologie etabliert. Wir haben nun EHT aus atrialen Rattenherzzellen und ein Vorhofgewebekulturmodell aus Vorhof-artigen aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen differenzierten Herzmuskelzellen zur Verfügung, sowie neue Möglichkeiten zur optogenetischen Rhythmuserzeugung, um atriale Biologie und VHF-induzierende Substanzen in vitro untersuchen zu können.Im hier beantragten Projekt planen wir nun, diese Ergebnisse und unsere Expertise zu kombinieren, um ein umfassendes Bild der Rolle von C18:1 AC für die Vorhofbiologie zu erarbeiten. In 5 in sich geschlossenen Arbeitspaketen werden wir i) die subzelluläre Lokalisation von C18:1 AC im behandelten EHT bestimmen, ii) die Auswirkungen der Substanz auf die Elektrophysiologie von atrialem und ventrikulärem EHT untersuchen, iii) die Auswirkungen von C18:1 AC auf den zellulären Calciumstoffwechsel untersuchen, iv) die Auswirkungen von C18:1 AC auf den mitochondrialen Metabolismus untersuchen und v) unsere in vitro-Modelle soweit weiterentwickeln, dass am Ende ein VHF-Modell steht, mit dem direkt die Kapazität von C18:1 AC, Flimmern zu begünstigen, untersucht werden soll.Am Ende des Projektes sollen Erkenntnisse darüber bereitstehen, ob C18:1 AC einen geeigneten Biomarker für die VHF-Risikoprädiktion darstellt und darüber, wie die Substanz generell an der Entwicklung von VHF beteiligt ist, um die Erforschung neuer Therapiemöglichkeiten zu fördern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Dr. Julia Krause