Die Rolle des WAVE-Komplexes bei der Osteoklasten-vermittelten Knochenzerstörung in der expe-rimentellen Arthritis

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Berno Dankbar, Ph.D.; Professorin Dr. Theresia Stradal
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 456073691

Prozesse wie die Zellwanderung und -anhaftung oder die Endo- und Exozytose hängen entscheidend von der dynamischen Reorganisation des Aktin-Zytoskeletts ab. Aktin-Filamente werden dabei von molekularen Maschinen wie z.B. dem Arp2/3-Komplex gebildet. Dieser wird wiederum, durch seine Aktivatoren, wie u.a. dem WAVE-Komplex, gesteuert. Um die Rolle des WAVE-Komplexes im hämatopoetischen System zu untersuchen, haben wir ein Knockout-Mausmodell etabliert, in welchem das Gen für die hämatopoetisch-spezifische Untereinheit des WAVE-Komplexes, Hem1, ausgeschaltet werden kann. Hem1-defiziente Mäuse zeigen schon im Alter von 3 Monaten eine ausgeprägte Lymphopenie, Anämie und extramedulläre Myelopoese. Auch leiden sie an einer systemischen Entzündung und sterben vorzeitig. Unsere vorläufigen Ergebnisse zeigen darüber hinaus, dass Hem1-/- Mäuse einen Knochen-Phänotyp entwickeln. Dabei scheint die Bildung von Hem1-defizienten Osteoklasten sowohl in vitro als auch in vivo vermehrt zu sein, während ihre Fähigkeit, Knochenmatrix abzubauen beeinträchtigt ist. Basierend auf diesen Erkenntnissen und der Beobachtung, dass eine chronisch destruktive Arthritis im Tiermodell mit einer ver-mehrten Expression von Hem1 einhergeht, planen wir, die Rolle von Hem1 in der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis (RA) bes. in der Differenzierung von Osteoklasten und der Knochendestruk-tion zu untersuchen. Insbesondere wollen wir die Hypothese überprüfen, dass die erhöhte Expres-sion von Hem1 in arthritischen Gelenken mit der Knochenzerstörung bei chronisch-entzündlicher Arthritis im Zusammenhang steht. Darüber hinaus wollen wir bestimmen, in welchem Ausmaß der Verlust von Hem1, speziell in Osteoklasten und darüber hinaus in Makrophagen, die Entwicklung einer destruktiven Arthritis beeinflußt. Zu diesem Zweck werden wir in Mäusen mit Makrophagen- und Osteoklasten-spezifischer Hem1-Deletion eine Arthritis induzieren (Kreuzung mit hTNFtg Mäu-sen bzw. K/BxN-Serum Übertragung). Der Verlauf und die Schwere der Erkrankung (z.B. Entzün-dung, synoviale Hyperplasie, Knochenerosion) werden Mithilfe von morphometrischen, histologi-schen und immunhistochemischen Methoden analysiert. Darüber hinaus soll die inhibitorische Wir-kung von Hem1 auf die Osteoklasten-Differenzierung/Aktivität und/oder Osteoklasten-Zellfusion untersucht werden. Dieses Projekt wird neue Einblicke in die Mechanismen der entzündlichen Kno-chenzerstörung liefern und die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien für chronisch entzündli-che Erkrankungen, darunter insbesondere die RA, vorantreiben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen